Что такое метастатическая меланома с невыявленным первичным очагом?

Метастатическая меланома с невыявленным первичным очагом (англ. metastatic melanoma with unknown primary, MUP) представляет собой метастатическое поражение лимфатических узлов, подкожной клетчатки или внутренних органов при отсутствии обнаруживаемой первичной опухоли, несмотря на тщательное обследование [1]. Метастатическую меланому следует всегда включать в дифференциально-диагностический поиск при выявлении злокачественного новообразования без установленного первичного источника.

Меланома чаще всего метастазирует в регионарные лимфатические узлы, печень, легкие, кости или головной мозг, распространяясь лимфогенным и гематогенным путями. Опухоль также может метастазировать в кожу — как локорегионарно, так и в отдаленные участки [2].

С целью классификации MUP подразделяют на подкожную, узловую (с поражением лимфоузлов) и висцеральную формы, при этом узловое поражение встречается чаще всего.

Меланома кожи 

Подкожный метастаз меланомы 

Метастаз меланомы в лимфатический узел 

Посмотреть другие изображения метастатической меланомы.

Кто входит в группу риска?

MUP составляет приблизительно 2–9% всех случаев метастатической меланомы [3]. Средний возраст пациентов на момент выявления заболевания приходится на пятое и шестое десятилетия жизни [4]. Заболевание чаще диагностируется у мужчин, чем у женщин; причины такой половой диспропорции в настоящее время остаются неясными.

Каковы причины развития метастатической меланомы с невыявленным первичным очагом?

Происхождение MUP до конца не изучено. Существует несколько гипотез:

  • Опухолевые клетки в первичном очаге подверглись спонтанной регрессии под воздействием опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов. Феномен регрессии при меланоме хорошо документирован и встречается с частотой до 10%.
  • Первичная меланома кожи могла быть ранее иссечена или удалена деструктивными методами без проведения адекватного патоморфологического исследования.
  • Первичная меланома была ошибочно расценена как доброкачественный невус на основании клинических и/или гистологических признаков.
  • Имела место злокачественная трансформация эктопических меланоцитов de novo непосредственно в лимфатических узлах или других органах [1,5].

Генотипирование опухолей при MUP выявило мутационный профиль, аналогичный кожной меланоме, и отличный от меланом других локализаций (например, меланомы слизистых оболочек или центральной нервной системы). Для MUP характерны мутации в генах BRAF (в частности, мутация V600E) и NRAS [6]. Эти данные подтверждают теорию о том, что MUP является метастазом истинной первичной меланомы кожи, которая впоследствии подверглась регрессии.

Каковы клинические проявления меланомы с невыявленным первичным очагом?

Поскольку первичная локализация опухоли неизвестна, клиническая картина MUP нетипична: первичное поражение на коже визуально отсутствует.

В редких случаях первичная меланома выявляется позже во внекожных структурах, таких как структуры глаза, синоназальная зона, вульвовагинальная область или желудочно-кишечный тракт. Однако в большинстве случаев первичный очаг обнаружить так и не удается [6].

Наиболее частым клиническим проявлением MUP является поражение периферических лимфатических узлов при отсутствии клинических или рентгенологических признаков вовлечения внутренних органов. Метастазы в лимфоузлы чаще всего локализуются в подмышечных (50%), шейных (26%) и паховых (20%) лимфатических коллекторах [1].

В случаях поражения внутренних органов начальная симптоматика зависит от локализации очага:

  • Поражение печени может проявляться гепатомегалией, механической желтухой или пальпируемым образованием в брюшной полости.
  • Поражение легких может манифестировать очаговыми тенями в легочной ткани или плевральным выпотом.

При распространенной MUP с отдаленными метастазами могут наблюдаться системные проявления, обусловленные опухолевой интоксикацией и гиперпродукцией цитокинов: лихорадка, немотивированное снижение массы тела и анемия [7].

Как диагностируется метастатическая меланома с невыявленным первичным очагом?

Диагноз MUP устанавливается на основании клинических признаков метастатического процесса и результатов гистопатологического исследования биоптата, подтверждающего наличие злокачественных меланоцитов. Для верификации обычно выполняется эксцизионная биопсия пораженного лимфоузла или трепан-биопсия метастатического узла в паренхиматозных органах [8].

Гистологические признаки MUP в ткани включают:

  • Наличие коричневого пигмента меланина (отсутствует при беспигментной меланоме).
  • Положительную экспрессию меланоцитарных иммуногистохимических маркеров: S100, Melan-A, HMB-45 и SOX10 (SOX10 считается высокочувствительным и специфичным маркером метастатической меланомы) [8,9].

В настоящее время определить точную первичную локализацию опухоли исключительно по данным гистологии, ИГХ или генетического анализа невозможно [8].

Целесообразность агрессивного инструментального скрининга первичного очага остается предметом дискуссий. Такие исследования, как офтальмоскопия, отоскопия, ринофарингоскопия, ларингоскопия, ректороманоскопия и расширенный гинекологический осмотр, традиционно проводились, однако вероятность обнаружения первичного очага с их помощью крайне мала. Подобные процедуры сопряжены с финансовыми затратами, требуют времени и создают дискомфорт для пациента. Назначение узкоспециализированных инвазивных исследований должно определяться индивидуальной клинической картиной [4].

Для стадирования и оценки распространенности процесса рекомендовано выполнение КТ шеи, органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза, а также МРТ головного мозга с контрастным усилением. ПЭТ-КТ всего тела также является важным методом уточняющей диагностики.

Как лечится метастатическая меланома с невыявленным первичным очагом?

Стадирование

Клинические исследования показали, что пациенты с узловой и подкожной формами MUP имеют более благоприятный прогноз, чем пациенты с III стадией меланомы с известным первичным очагом. Американский объединенный комитет по раку (AJCC) рекомендует:

  • MUP с изолированным поражением регионарных лимфатических узлов классифицировать как заболевание III стадии (а не IV стадии).
  • MUP с висцеральным поражением классифицировать как IV стадию [1,3].

Лечение

При поражении лимфатических узлов стандартной тактикой является радикальная лимфодиссекция соответствующего анатомического региона. Пациенты, перенесшие радикальное хирургическое вмешательство, имеют более низкий риск рецидива и более высокую выживаемость по сравнению с теми, кто получал только консервативную терапию. Некоторым пациентам с III стадией MUP показана адъювантная таргетная/иммунотерапия и лучевая терапия по тем же протоколам, что и пациентам с известным первичным очагом [1,10].

Подкожные метастазы без выявленного первичного очага по биологическому поведению близки к первичным инвазивным меланомам; стандартным подходом является их широкое иссечение с биопсией сторожевого лимфатического узла при наличии показаний. В некоторых случаях при исследовании краев резекции выявляется эпидермальный компонент, что позволяет реклассифицировать опухоль в первичную кожную меланому [10].

При висцеральных метастазах проводится комплексное стадирование. При наличии изолированных резектабельных метастатических очагов рассматривается вопрос об их хирургическом удалении в сочетании с современной системной терапией (ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, ингибиторы BRAF/MEK).

Если роль адъювантной терапии при III стадии доказана, то ее применение при IV стадии строго индивидуализировано [10].

Каков прогноз при метастатической меланоме с невыявленным первичным очагом?

Сравнительные исследования показали, что общая выживаемость пациентов с MUP не уступает, а в ряде случаев превышает показатели выживаемости пациентов с метастазами меланомы из установленного кожного очага.

Систематический обзор и метаанализ 2015 года (Bae et al.) продемонстрировали, что MUP ассоциирована с лучшей общей выживаемостью: отношение рисков (ОР) составило 0,83 для III стадии и 0,85 для IV стадии по сравнению с меланомой с известным первичным очагом [11].

К благоприятным прогностическим факторам относятся:

  • Малое количество пораженных лимфатических узлов
  • Женский пол
  • Отсутствие висцеральных метастазов (III стадия)
  • Нормальный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови при IV стадии
  • Своевременное радикальное хирургическое лечение [8,12].

Предполагается, что более высокие показатели выживаемости при MUP обусловлены мощным эндогенным противоопухолевым иммунным ответом, который изначально привел к спонтанной полной регрессии первичного очага [13].

Литература

  1. Van Beek EJAH, Balm AJM, Nieweg OE, et al. Treatment of regional metastatic melanoma of unknown primary origin. Cancers (Basel). 2015; 7: 1543–53. DOI: 10.3390/cancers7030849. PubMed
  2. Situm M, Buljan M, Kolić M, Vučić M. Melanoma — clinical, dermatoscopical, and histopathological morphological characteristics. Acta Dermatovenerol Croat. 2014; 22(1): 1–12. PubMed
  3. Pfeil AF, Leiter U, Buettner PG, et al. Melanoma of unknown primary is correctly classified by the AJCC melanoma classification from 2009. Melanoma Res 2011; 21: 228–34. DOI: 10.1097/CMR.0b013e32834577ec. PubMed
  4. Tos T, Klyver H, Drzewiecki KT. Extensive screening for primary tumor is redundant in melanoma of unknown primary. J Surg Oncol. 2011: 104; 724–7. DOI: 10.1002/jso.21994. PubMed
  5. Kibbi N, Kluger H, Choi JN. Melanoma: clinical presentations. In: Kaufman HL, Mehnert JM (eds). Melanoma. Switzerland: Springer; 2016: 107–129
  6. Egberts F, Bergner I, Kruger S, et al. Metastatic melanoma of unknown primary resembles the genotype of cutaneous melanomas. Ann Oncol 2014; 25: 246–50. DOI: 10.1093/annonc/mdt411. PubMed
  7. Kamposioras K, Pentheroudakis G, Pectasides D, Pavlidis N. Malignant melanoma of unknown primary site. To make the long story short. A systematic review of the literature. Crit Rev Oncol Hematol. 2011; 78: 112–26. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2010.04.007. Journal
  8. Oien KA. Pathologic evaluation of unknown primary cancer. Semin Oncol. 2009; 36: 8–37. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2008.10.009. Journal
  9. Willis BC, Johnson G, Wang J, Cohen C. SOX10: a useful marker for identifying metastatic melanoma in sentinel lymph nodes. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2015; 23: 109–12. DOI: 10.1097/PAI.0000000000000097. Journal
  10. Sondak VK, Messina JL. Unusual presentations of melanoma: melanoma of unknown primary site, melanoma arising in childhood, and melanoma arising in the eye and on mucosal surfaces. Surg Clin North Am. 2014; 94: 1059–73. DOI: 10.1016/j.suc.2014.07.010. PubMed
  11. Bae JM, Choi YY, Kim DS, et al. Metastatic melanomas of unknown primary show better prognosis than those of known primary: a systematic review and meta-analysis of observational studies. J Am Acad Dermatol 2015; 72: 59–70. DOI: 10.1016/j.jaad.2014.09.029. Journal
  12. Neuman HB, Patel A, Ishill N, et al. A single-institution validation of the AJCC staging system for stage IV melanoma. Ann Surg Oncol 2008; 15: 2034–41. DOI: 10.1245/s10434-008-9915-0. Journal
  13. Van der Ploeg AP, Haydu LE, et al. Melanoma patients with an unknown primary tumor site have a better outcome than those with a known primary following therapeutic lymph node dissection for macroscopic (clinically palpable) nodal disease. Ann Surg Oncol 2014; 21: 3108–16. DOI: 10.1245/s10434-014-3679-5. Journal

Статьи на DermNet

Другие ресурсы

 

Книги по дерматологии