Какие изменения происходят в меланоцитарных невусах во время беременности?

Меланоцитарные невусы (родинки) могут видоизменяться в период гестации, причем некоторые из этих изменений считаются нормальными и доброкачественными. Более 10% женщин отмечают потемнение и/или увеличение меланоцитарных невусов во время беременности. Довольно часто увеличиваются невусы в области молочных желез и живота вследствие механического растяжения кожи. В то же время элементы на спине и конечностях обычно не претерпевают значимых изменений в размерах. Клинически выраженные изменения невусов часто развиваются во время беременности у женщин с синдромом FAMMM (синдром диспластических невусов) [см. Атипичный меланоцитарный невус].

В ходе беременности описаны преходящие изменения дерматоскопической картины родинок: появление новых точек, утолщение пигментной сети, потемнение глобул и увеличение числа сосудов — совокупность признаков, получившая название «гестационного паттерна невуса». Данные изменения являются малозаметными и не свидетельствуют о развитии меланомы.

Дерматоскопические изменения меланоцитарного невуса во время беременности

Дерматоскопические изменения меланоцитарного невуса при беременности 

Иногда при беременности формируется так называемый реактивированный невус — очаговое изменение давно существующего образования с увеличением числа фигур митоза при гистологическом исследовании. Поверхностные микронодули беременности (SMOP) представляют собой гнезда интенсивно пигментированных меланоцитов в верхних слоях дермы, которые контрастируют с обычными непигментированными дермальными меланоцитами.

Какие изменения меланоцитарного невуса должны вызывать подозрение на меланому при беременности?

Любые клинические, дерматоскопические или патоморфологические признаки, подозрительные в отношении меланомы, должны расцениваться с высокой степенью настороженности и ни в коем случае не списываться на физиологические изменения при беременности. Новые, изменяющиеся или атипично выглядящие пигментные образования кожи требуют полноценного обследования в соответствии со стандартными клиническими протоколами.

Что такое ассоциированная с беременностью меланома и у кого она возникает?

Ассоциированная с беременностью меланома определяется как меланома, диагностированная во время беременности или в течение 12 месяцев после родов.

Мировая частота выявления ассоциированной с беременностью меланомы составляет, по имеющимся данным, от 10 до 26 случаев на 100 000 беременностей, что составляет 5–8% от всех злокачественных опухолей, ассоциированных с гестацией. В Австралии, однако, на меланому приходится треть всех злокачественных новообразований, диагностируемых в период гестации (регистрируемая заболеваемость достигает 52 на 100 000 беременностей). Это может быть связано с увеличением возраста первородящих матерей.

Метастатическая меланома, ассоциированная с беременностью, может развиться после ранее выполненного иссечения первичного очага. Рецидивы меланомы чаще всего регистрируются в течение первых 2–5 лет после постановки диагноза. Современные научные данные не подтверждают, что беременность негативно влияет на безрецидивную или общую выживаемость у пациенток, ранее получавших лечение по поводу меланомы.

Как диагностируется меланома при беременности?

При наличии любого подозрительного кожного образования необходимо незамедлительно выполнить тотальную эксцизионную биопсию с последующим гистологическим исследованием. Малые хирургические вмешательства на коже под местной анестезией безопасны во время беременности, и при малейшем подозрении на меланому откладывать биопсию на послеродовой период недопустимо.

Как лечится меланома при беременности?

После первичной тотальной эксцизионной биопсии и гистологического подтверждения диагноза меланомы в стандартном порядке выполняется широкое местное иссечение рубца в зоне первичного вмешательства. Если операция требует общей анестезии и не может быть отложена, наиболее безопасным периодом для ее проведения является второй триместр. По возможности следует избегать применения средств для общей анестезии в первом триместре.

Стадирование проводится по клиническим показаниям; наиболее безопасными методами визуализации во время беременности признаны ультразвуковое исследование (УЗИ) и магнитно-резонансная томография (МРТ). Компьютерную томографию (КТ) рассматривают только в тех случаях, когда ожидаемая польза очевидно превышает потенциальные риски облучения плода.

Биопсия сторожевого лимфатического узла несет исключительно прогностическую информацию, и ее проведение во время беременности оправдать сложно. Если процедура признана абсолютно необходимой для планирования терапии, в качестве радиофармпрепарата следует использовать только радиоизотоп технеция (без синего красителя).

Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа блокируют сигнальные пути PD-1 и/или CTLA-4, а ингибиторы протеинкиназ воздействуют на мутантные белки BRAF и MEK. Ингибиторы контрольных точек могут снижать иммунологическую толерантность материнского организма к плоду, увеличивая риск спонтанного аборта (выкидыша).

Системная терапия распространенных стадий меланомы при беременности:

  • Ингибиторы BRAF
    • Вемурафениб — проникает через плацентарный барьер; в исследованиях на животных тератогенного действия и неблагоприятных исходов беременности не зафиксировано, однако опыт применения у беременных женщин ограничен, и влияние на плод человека неизвестно.
    • Дабрафениб — тератогенен (категория риска при беременности D по FDA / доказан риск для плода человека).
  • Ингибиторы MEK (и другие таргетные/иммунные препараты)
    • Ипилимумаб — описаны случаи благополучного исхода без явного ущерба для новорожденного. Однако в экспериментах на животных зафиксировано увеличение частоты потери плода (выкидыши, мертворождения, преждевременные роды и неонатальная гибель). (Категория риска C / риск для плода не исключен).
    • Траметиниб — способен нанести вред развивающемуся плоду (категория D / доказан риск для плода человека).
    • Кобиметиниб — исходя из механизма действия и данных исследований на животных, кобиметиниб может вызывать повреждения плода (категория D).
  • Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (путь PD-1)
    • Ниволумаб — в исследованиях на животных отмечены случаи мертворождения и самопроизвольного прерывания беременности. Применение во время беременности не рекомендуется (категория D).
    • Пембролизумаб — проникает через плацентарный барьер и может повышать риск аутоиммунных расстройств. В доклинических исследованиях показан повышенный риск гибели плода и спонтанного аборта (категория D / доказан риск для плода человека).

Как меланома у матери может повлиять на ребенка?

Метастатическая ассоциированная с беременностью меланома

  • После родов необходимо тщательное макроскопическое, гистологическое и иммуногистохимическое исследование плаценты:
    • При отсутствии поражения плаценты гематогенное метастазирование в организм плода можно с высокой долей уверенности исключить.
    • При подтверждении метастатического поражения плаценты требуется углубленное обследование новорожденного, включающее детальный осмотр кожи, рентгенографию органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости, биохимический анализ крови (печеночные ферменты и лактатдегидрогеназа), поскольку приблизительно у 22% таких детей могут выявляться клинические признаки меланомы.
  • Клинически здоровый новорожденный, родившийся при наличии метастазов меланомы в плаценте, имеет высокий риск манифестации заболевания и должен находиться под регулярным диспансерным наблюдением не менее 24 месяцев.

Лечение меланомы во время беременности

  • При наличии у матери распространенного процесса, требующего незамедлительной системной противоопухолевой терапии, может встать вопрос о прерывании беременности по медицинским показаниям или о досрочном родоразрешении.
  • Следует учитывать тератогенные и эмбриотоксические эффекты противоопухолевых препаратов (см. выше).

Каков прогноз при меланоме во время беременности?

Ранние публикации, указывавшие на худший прогноз при ассоциированной с беременностью меланоме, не нашли убедительного подтверждения в недавних масштабных когортных исследованиях, хотя данный вопрос остается дискуссионным. Исторически худшие результаты могли быть обусловлены ошибочным отнесением изменений родинки к «нормальным признакам беременности», что приводило к запоздалой диагностике и задержке начала адекватного лечения.

Хотя влияние эстрогенов и прогестерона на биологию меланомы продолжает активно изучаться, в настоящее время общепризнано, что прием комбинированных оральных контрацептивов не противопоказан пациенткам, перенесшим меланому при беременности. После выявления меланомы высокого риска наступление последующей беременности рекомендуется отложить на 2–3 года для завершения программы адъювантной терапии и динамического наблюдения. Решение о планировании деторождения принимается строго индивидуально совместно с онкологом.

Метастатическая форма меланомы, ассоциированная с беременностью, имеет крайне неблагоприятный прогноз для матери. Вовлечение плаценты и плода встречается редко, однако такой путь распространения опухоли доказан.