Ювенильный системный гранулематоз (Синдром Блау / Саркоидоз с ранним началом)

Что такое ювенильный системный гранулематоз?

Ювенильный системный гранулематоз — это объединяющий клинический термин, предложенный для синдрома Блау (MIM 186580, также известного как синдром Джабса) и саркоидоза с ранним началом (MIM 609464). Эти два состояния были объединены после выявления общих мутаций в одном и том же гене и единой молекулярно-генетической основы патогенеза. В качестве обобщающего наименования также предлагался термин «педиатрический гранулематозный артрит», однако он отражает лишь один из симптомов, который к тому же встречается не у 100% пациентов.

Ювенильный системный гранулематоз относится к группе моногенных аутовоспалительных синдромов.

Каковы причины заболевания и кто входит в группу риска?

Ювенильный системный гранулематоз развивается в результате мутаций в домене NACHT гена CARD15 (caspase recruitment domain 15), также известного как ген NOD2, расположенного на хромосоме 16q12.1-13. Во всех описанных случаях выявлялась гетерозиготная однонуклеотидная замена. Наиболее распространенными мутациями являются R224W и R334Q. Идентичные мутации в гене CARD15 были верифицированы как при синдроме Блау, так и при саркоидозе с ранним началом, но они отсутствуют при классическом саркоидозе взрослых. До настоящего времени у всех пациентов с выявленной мутацией наблюдались клинические признаки заболевания (100%-я пенетрантность).

Ген CARD15 кодирует белок NOD2 (Nod2), который экспрессируется преимущественно в цитоплазме моноцитов. Белок NOD2 распознает мурамилдипептид клеточной стенки грамотрицательных и грамположительных бактерий. Их связывание приводит к активации сигнального пути NF-κB; при этом механизм воспаления не связан с гиперпродукцией интерлейкина (ИЛ)-1. Мутации в гене CARD15 приводят к замене единичной аминокислоты в молекуле белка NOD2.

Исторически синдром Блау определялся как аутосомно-доминантное заболевание, тогда как саркоидоз с ранним началом считался спорадическим. Однако в настоящее время установлено, что саркоидоз с ранним началом представляет собой результат спорадической мутации de novo того же гена. Описан случай, когда пациентке с отсутствием семейного анамнеза был выставлен диагноз саркоидоза с ранним началом, однако после рождения у нее ребенка с аналогичной клинической картиной диагноз был реклассифицирован как семейный синдром Блау.

Ювенильный системный гранулематоз манифестирует в раннем детском возрасте, обычно до 4 лет. Это крайне редкая патология: заболеваемость составляет менее 1 случая на 1,5 миллиона человеко-лет. В отличие от саркоидоза взрослых, саркоидоз с ранним началом чаще встречается у представителей европеоидной расы.

Клинические проявления

Для заболевания характерно последовательное вовлечение кожи, суставов и органа зрения, обычно начинающееся в возрасте до 3 лет. Не у всех пациентов со временем формируется полная триада признаков: все три компонента развиваются приблизительно у 40% больных. Выраженная вариабельность клинической картины возможна даже среди членов одной семьи.

Ювенильный системный гранулематоз
Поражение кожи
Встречается у 80% пациентов Обычно служит первым признаком заболевания Наиболее характерны желтоватые или коричневато-красные папулы, слегка шелушащиеся, с плоской поверхностью (лихеноидные), изолированные, милиарные (размером с булавочную головку) — часто описываются как «напоминающие зерна тапиоки» Может наблюдаться перифолликулярное расположение элементов Элементы часто группируются в кластеры или линейные цепочки, склонны к слиянию Шелушащиеся бляшки Высыпания начинаются на коже лица и конечностей с последующим распространением на туловище Субъективные ощущения отсутствуют (бессимптомное течение); высыпания рецидивируют на протяжении многих лет со склонностью к спонтанному разрешению В исходе воспаления на месте высыпаний могут развиваться пойкилодермия (участки гипер-, депигментации и атрофии с телеангиэктазиями) и точечные вдавленные рубчики вследствие фолликулярной атрофодермии (истончение кожи в области устьев волосяных фолликулов) Другие описанные гранулематозные поражения кожи: Ихтиозиформные изменения (ксероз, диффузное шелушение) Трофические язвы голеней Узловатая эритема
Поражение суставов
Наиболее частый симптом триады (90%) Симметричный полиартрит Тестоватая (пастозная), безболезненная припухлость суставов Чаще всего поражаются лучезапястные, коленные и голеностопные суставы Могут вовлекаться как крупные, так и мелкие суставы кистей и стоп Объем движений относительно сохранен Болевой синдром слабо или умеренно выражен По данным клинических наблюдений, возраст дебюта артрита варьирует от 4 месяцев до 6 лет
Поражение органа зрения
Развивается у 60% пациентов Рецидивирующий увеит — самое частое проявление Боль в глазных яблоках, фотофобия, затуманивание зрения У 50% пациентов развивается катаракта У 1 из 3 больных (около 33%) формируется вторичная глаукома Воспалительный процесс может распространяться на конъюнктиву, слезные железы, сетчатку и зрительный нерв Крайне редко выступает в роли дебютного или единственного признака Как правило, развивается последним из компонентов триады — в возрасте от 2 до 16 лет
Другие системные проявления
Интермиттирующая или персистирующая лихорадка Сгибательные контрактуры проксимальных межфаланговых суставов (камптодактилия) Краниальные нейропатии Злокачественная артериальная гипертензия Генерализованная лимфаденопатия, гепатомегалия и/или спленомегалия

Поражение висцеральных органов наблюдается редко; в частности, в отличие от саркоидоза взрослых, интерстициальное поражение легких и медиастинальная лимфаденопатия не развиваются.
При отсутствии адекватной терапии у 80% пациентов развиваются тяжелые нарушения зрения (вплоть до слепоты) и контрактуры суставов.
В последующих поколениях описано утяжеление течения болезни (генетический феномен антиципации).

Диагностика

Биопсия кожи демонстрирует неказеозный гранулематозный дерматит. Этот патоморфологический паттерн характеризуется эпителиоидноклеточными гранулемами («штампованные гранулемы») без зоны казеозного некроза, аналогичными таковым при саркоидозе. Гранулемы локализуются в сосочковом и сетчатом слоях дермы, часто перифолликулярно. Аналогичные неказеозные гранулемы обнаруживаются при биопсии конъюнктивы, синовиальной оболочки пораженных суставов и других вовлеченных тканей.

Рентгенография суставов, как правило, не выявляет патологии и не демонстрирует деструктивно-эрозивных костно-хрящевых изменений, характерных для ювенильного ревматоидного артрита.

Офтальмологический осмотр с обязательной биомикроскопией на щелевой лампе должен проводиться регулярно, так как увеит на ранних этапах может протекать бессимптомно.

Генетическое тестирование мутаций гена CARD15 (NOD2) может быть выполнено методом ПЦР или секвенирования по соскобу буккального эпителия либо образцу цельной крови.

Лечение

Пациентам и их семьям показано медико-генетическое консультирование; при известной мутации у пробанда возможна пренатальная ДНК-диагностика последующих беременностей.

Для предотвращения необратимого поражения органа зрения и суставов необходима длительная системная иммуносупрессивная терапия. Применяются следующие группы препаратов:

системные глюкокортикостероиды;
метотрексат;
циклоспорин;
микофенолата мофетил;
талидомид;
ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа (инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб);
антагонисты рецептора интерлейкина-1 (например, анакинра).

Гранулематозный увеит является наиболее резистентным к фармакотерапии проявлением заболевания и выступает ведущей причиной тяжелых инвалидизирующих осложнений.