Воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ)

Что такое воспалительный синдром восстановления иммунитета?

Воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ; англ. IRIS — immune reconstitution inflammatory syndrome) представляет собой иммуноопосредованную форму воспаления, направленную против антигенов различных микроорганизмов или лекарственных средств, которая развивается после выхода из состояния выраженной иммуносупрессии [1]. Чаще всего он наблюдается в виде парадоксального обострения ранее существовавших инфекционных процессов после инициации антиретровирусной терапии (АРТ) у пациентов с продвинутыми стадиями инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Хотя ВСВИ может индуцироваться и неинфекционными агентами, преимущественно он описывается при микобактериальных, грибковых и вирусных оппортунистических инфекциях.

Выделяют два клинических типа синдрома [2]:

Парадоксальный ВСВИ: ухудшение течения ранее диагностированной и пролеченной оппортунистической инфекции после начала антиретровирусной терапии.
Демаскирующий ВСВИ: манифестация ранее не диагностированной, скрыто протекавшей оппортунистической инфекции с развитием чрезмерно выраженной воспалительной реакции после начала АРТ.

Для обозначения ВСВИ существует множество синонимов: синдром иммунной реконституции, болезнь восстановления иммунитета, иммунный рикошет и патологические реакции иммунного ответа.

Кто входит в группу риска развития синдрома?

У 10–20% ВИЧ-инфицированных пациентов, начинающих антиретровирусную терапию, быстрое восстановление показателей иммунной системы сопровождается ее дисрегуляцией. Это приводит к развитию аберрантного воспалительного ответа, обычно направленного против антигенов оппортунистических патогенов.

Сходные парадоксальные воспалительные реакции описаны и у пациентов без ВИЧ-инфекции. Считается, что это обусловлено резким сдвигом Т-хелперного ответа в сторону провоспалительного пути при недостаточности противовоспалительных механизмов в следующих клинических ситуациях [1,3]:

После начала специфической терапии по поводу туберкулеза, лепроматозной лепры или болезни Уиппла;
У некоторых пациентов с тяжелыми кожными токсико-аллергическими реакциями на лекарственные препараты, аутоиммунными заболеваниями, во время беременности, у реципиентов трансплантатов паренхиматозных органов и при солидных злокачественных новообразованиях;
После отмены иммуносупрессивных препаратов, таких как системные глюкокортикостероиды, ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α), блокаторы иммунных контрольных точек (см. таргетная противоопухолевая терапия) или цитостатическая химиотерапия.

Каковы причины развития воспалительного синдрома восстановления иммунитета?

Фундаментальные механизмы патогенеза ВСВИ до конца не изучены [4].

ВИЧ-инфекция оказывает комплексное разрушающее воздействие на иммунную систему. Она характеризуется прогрессирующим истощением пула CD4+ Т-лимфоцитов, что ведет к возникновению оппортунистических инфекций и специфических злокачественных новообразований.

В первые 8–12 недель после начала антиретровирусной терапии вирусная нагрузка резко падает вплоть до достижения неопределяемого уровня. Одновременно с этим происходит обратно пропорциональное нарастание количества CD4+ Т-лимфоцитов. ВСВИ, как правило, манифестирует именно в эту раннюю фазу наиболее стремительного восстановления иммунного статуса.

Факторы риска развития ВСВИ

Вероятность развития и степень тяжести ВСВИ при ВИЧ-инфекции определяются следующими ключевыми факторами [4,5]:

Выраженная CD4-лимфопения (< 100 клеток/мкл крови перед началом АРТ);
Тяжесть и диссеминация оппортунистической инфекции (или микст-инфекций);
Высокая вирусная нагрузка ВИЧ до старта антиретровирусной терапии;
Короткий интервал между началом специфического лечения оппортунистической инфекции и стартом АРТ, а также выраженность первичного ответа на терапию.

Клинические проявления ВСВИ

ВСВИ манифестирует в сроки от нескольких недель до нескольких месяцев после инициации АРТ по поводу ВИЧ-инфекции. Клиническая картина напрямую зависит от природы и локализации предшествующей оппортунистической инфекции — как ранее диагностированной, так и субклинической, демаскированной на фоне восстановления иммунитета [2]. В большинстве случаев у пациентов отмечаются системные воспалительные симптомы. Основные патогены и ассоциированные с ними проявления ВСВИ приведены в таблице ниже.

Оппортунистическая инфекция	Сроки манифестации	Клинические проявления
Mycobacterium tuberculosis (микобактерия туберкулеза)	До 2 месяцев	Системные симптомы: лихорадка, профузная слабость, потеря массы тела, прогрессирование респираторной симптоматики Появление новых инфильтративных или полостных изменений на рентгенограмме легких Периферическая и висцеральная лимфаденопатия Внелегочный туберкулез: язвенный и гранулематозный туберкулезный лимфаденит, плеврит с выпотом, туберкуломы головного мозга, специфические поражения кожи, перитонит, гранулематозный нефрит
Mycobacterium avium-intracellulare complex (комплекс MAC)	1–8 недель	Резко болезненный абсцедирующий лимфаденит
Cryptococcus neoformans	До 2 месяцев	Симптомы поражения центральной нервной системы (ЦНС): тяжелый менингоэнцефалит, внутричерепная гипертензия Легочные проявления: инфильтраты, каверны в легких, гипоксия, острая дыхательная недостаточность
Pneumocystis jirovecii	1–3 недели	Общие симптомы: фебрильная лихорадка Бронхолегочные симптомы: дискомфорт в грудной клетке, сухой кашель, нарастающая одышка, гипоксемия Отрицательная рентгенологическая динамика в легких
Цитомегаловирус (ЦМВ, Cytomegalovirus)	От 4 недель до 4 лет	Увеит иммунного восстановления Офтальмологические симптомы: затуманивание зрения, прогрессирующее снижение остроты зрения, боли в глазных яблоках Возможно формирование стойких воспалительных осложнений со стороны органа зрения, несмотря на адекватную терапию Экстраокулярные проявления: интерстициальный пневмонит, язвенный колит, панкреатит
JC-вирус (вирус Джона Каннингема)	3–4 недели	Клиническая картина, аналогичная прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) Очаговые поражения ЦНС и быстро нарастающий неврологический дефицит Высокий риск летального исхода, несмотря на благоприятный иммунологический ответ на АРТ
Опоясывающий лишай (Herpes zoster)	1–4 месяца	Кожные проявления: сегментарные везикулезные высыпания с дерматомным распределением, выраженная невралгия Поражение глаз: кератит, передний увеит (иридоциклит) Хороший терапевтический ответ на пероральные противовирусные препараты прямого действия
Вирусы гепатита B и C	2–8 недель	Системные проявления: субфебрилитет, профузная потливость, анорексия, тошнота, выраженная астения Лабораторные признаки: выраженный цитолитический синдром (значительное повышение печеночных трансаминаз — АЛТ, АСТ)
Саркома Капоши	До 12 недель	Резкое прогрессирование дерматологических очагов: нарастание отека, болезненности, появление новых багрово-цианотичных папул и бляшек, выраженный периферический лимфостаз

Как диагностируется синдром?

Патогномоничных лабораторных маркеров ВСВИ не существует; диагноз является клинико-лабораторным и основывается на комплексных критериях исключения.

При парадоксальном ВСВИ у пациента развивается клиническое ухудшение, несмотря на предшествующее адекватное и этиотропное лечение оппортунистической инфекции [4].
Диагностика демаскирующего ВСВИ базируется на специфической идентификации ранее латентного возбудителя оппортунистической инфекции на фоне гиперергического воспаления.

Общепринято наличие большинства или всех следующих критериев ВСВИ, ассоциированного с ВИЧ [6]:

Диагноз СПИДа с низким исходным уровнем CD4+ Т-лимфоцитов перед началом АРТ (чем глубже иммунодефицит, тем выше риск ВСВИ);
Положительный вирусологический и иммунологический ответ на АРТ (падение вирусной нагрузки ВИЧ и прирост абсолютного числа CD4+ клеток);
Исключение других причин ухудшения состояния: лекарственная устойчивость патогена, бактериальная суперинфекция, побочные эффекты лекарств, межлекарственные взаимодействия или некомплаентность (пропуск приема препаратов) пациента;
Клинические проявления выраженного воспалительного процесса;
Четкая временная связь между стартом АРТ и дебютом воспалительных симптомов.

Дифференциальный диагноз

ВСВИ требует широкого дифференциально-диагностического поиска для исключения:

Истинного прогрессирования текущей оппортунистической инфекции вследствие неэффективности этиотропной терапии;
Нежелательных лекарственных реакций (медикаментозная токсичность);
Нарушения режима приема лекарственных средств (низкая приверженность терапии);
Формирования штаммов микроорганизмов с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ).

Лечение синдрома восстановления иммунитета

Большинству пациентов требуется расширенное диагностическое обследование и зачастую госпитализация в стационар для снижения риска жизнеугрожающих осложнений. Антиретровирусную терапию при развитии ВСВИ не отменяют. Тактика ведения варьирует в зависимости от степени тяжести процесса [7,8]:

Легкие формы купируются симптоматической терапией, приемом нестероидных противовоспалительных средств (НПВП) и продолжением полноценного этиотропного лечения оппортунистической инфекции.
В тяжелых случаях или при развитии неврологической симптоматики показано назначение системных глюкокортикостероидов (преднизолон в дозе 1–2 мг/кг массы тела в сутки курсом на 1–2 недели) под тщательным клиническим мониторингом; применения кортикостероидов следует избегать при неконтролируемых вирусных инфекциях.

Прогноз

В большинстве случаев ВСВИ имеет доброкачественное самокупирующееся течение, требующее лишь поддерживающей патогенетической терапии и завершения курса этиотропного лечения оппортунистического процесса.

Показатели летальности при ВСВИ зависят от этиологии фоновой инфекции; неблагоприятный прогноз и высокий риск смертности ассоциированы с поражением центральной нервной системы (криптококковый менингит, туберкуломы мозга, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия).