Что такое дефицит антагониста рецептора интерлейкина-1 (DIRA)?

Дефицит антагониста рецептора интерлейкина-1 (DIRA, MIM 612852) — это очень редкий генетический аутовоспалительный синдром, клинически проявляющийся в первые дни жизни. Тяжелая воспалительная реакция напоминает острый генерализованный сепсис новорожденных или инфекционный остеомиелит. При раннем распознавании заболевания терапия генно-инженерным биологическим препаратом анакинрой позволяет предотвратить летальный исход вследствие полиорганной недостаточности.

Кто заболевает синдромом DIRA и почему?

DIRA-синдром диагностирован у крайне ограниченного числа детей во всем мире. Симптомы манифестируют при рождении или в первые дни жизни. Случаи заболевания описаны в семьях, происходящих из Пуэрто-Рико, Ньюфаундленда (Канада), Нидерландов и Ливана.

Синдром DIRA наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что если оба родителя являются бессимптомными носителями мутации, риск рождения больного ребенка составляет 25% при каждой беременности.

Молекулярная биология и генетика

Развитие DIRA обусловлено гомозиготными точечными мутациями в гене IL1RN (локус 2q14.2) либо крупной геномной делецией, затрагивающей этот ген и другие гены семейства интерлейкинов на хромосоме 2. У всех пациентов из одного географического региона обнаруживается одинаковая мутация, что указывает на отчетливый эффект основателя. Скрининг здоровых лиц из контрольных групп в соответствующих регионах показал частоту гетерозиготного носительства 0,2% на Ньюфаундленде и 1,3% в Пуэрто-Рико. В гомозиготном состоянии эти мутации приводят к полному отсутствию функционального белка — антагониста рецептора интерлейкина-1 (IL-1Ra). В результате интерлейкин-1 беспрепятственно связывается со своими рецепторами, запуская мощные провоспалительные сигнальные пути каскада врожденного иммунитета.

Клинические проявления DIRA-синдрома

Патогномоничные признаки заболевания присутствуют с момента рождения или появляются в течение первых дней жизни и обусловлены тяжелым воспалением кожи и костной ткани, при этом лихорадка, как правило, отсутствует.

В первые дни жизни наиболее частыми клиническими проявлениями являются:

  • Дистресс плода в анамнезе
  • Пустулезная сыпь
  • Поражение слизистой оболочки полости рта (энантема, афты)
  • Припухлость суставов
  • Резкая болезненность при пассивных и активных движениях
  • Увеличение печени и селезенки (гепатоспленомегалия)

Пустулезные высыпания развиваются у всех больных детей; они могут представлять собой как изолированные группы пустул, так и тяжелый генерализованный пустулез, клинически неотличимый от генерализованного пустулезного псориаза.

Другие описанные кожно-слизистые проявления включают:

У всех детей формируется системный остеит/остеомиелит, приводящий к резкой болезненности движений и периартикулярному отеку. Рентгенологическая картина при этом высокохарактерна.

В единичных случаях отмечались следующие признаки:

  • Церебральный васкулит (воспаление сосудов головного мозга)
  • Идиопатический гемосидероз легких с формированием прогрессирующего интерстициального фиброза
  • Мышечная гипотония
  • Задержка физического развития (failure to thrive)

Высокая фебрильная лихорадка не является типичным признаком данного синдрома.

Без адекватного лечения DIRA прогрессирует до тяжелой полиорганной недостаточности и приводит к гибели пациента в младенческом или раннем детском возрасте.

Как диагностируется синдром DIRA?

Клиническая картина DIRA имитирует тяжелую острую системную инфекцию (неонатальный сепсис) и/или бактериальный остеомиелит, однако все микробиологические исследования дают отрицательный результат.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований представлены в таблице ниже.

Методы диагностики DIRA

Характерные изменения

Анализы крови
  • Значительное повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ)
  • Выраженное повышение уровня C-реактивного белка (СРБ)
  • Нейтрофильный лейкоцитоз

Биопсия кожи
  • Субкорнеальные и интраэпидермальные нейтрофильные пустулы
  • Пустулизация в области волосяных фолликулов
  • Акантоз эпидермиса
  • Гиперкератоз (шелушение)
  • Массивная нейтрофильная инфильтрация дермы
  • Тромбоз сосудов микроциркуляторного русла (описан у одного ребенка)

Рентгенография скелета
  • Баллонообразное вздутие передних концов ребер (выявляется у всех детей)
  • Множественные периостальные наслоения вдоль диафизов длинных трубчатых костей
  • Гетеротопическая оссификация в области тазобедренных суставов
  • Мультифокальные остеолитические очаги (способные приводить к компрессионным переломам тел позвонков)

Биопсия кости
  • Картина гнойного остеомиелита при отсутствии инфекционных агентов (стерильное воспаление)
  • Фиброз
  • Остеосклероз
  • Васкулит в прилегающей жировой и соединительной ткани

МРТ головного мозга
  • Признаки васкулита/воспалительной васкулопатии (в единичных случаях)

Молекулярно-генетический анализ (ДНК-диагностика)
  • Выявление точечных мутаций или крупных геномных делеций в гене IL1RN, приводящих к утрате функционального антагониста рецептора ИЛ-1

Лечение синдрома DIRA

Пациенты с DIRA успешно поддаются таргетной терапии препаратом анакинра. Это генно-инженерный биологический препарат, представляющий собой рекомбинантный аналог естественного человеческого антагониста рецептора ИЛ-1 — именно того белка, выработка которого нарушена при данном синдроме. Препарат был одобрен для лечения ревматоидного артрита незадолго до того, как синдром DIRA был впервые выделен и детально охарактеризован.

Ежедневное подкожное введение анакинры замещает дефицитный белок и обеспечивает выраженный клинический ответ, особенно у детей с точечными мутациями гена. В исходных сериях клинических наблюдений регистрировалось полное и быстрое исчезновение всех симптомов. Кожные высыпания регрессировали в течение нескольких дней, а рентгенологические изменения костей нормализовались за несколько месяцев. Лабораторные маркеры воспаления также возвращались к референсным значениям. У пациентов с крупными геномными делециями ответ был менее полным: маркеры воспаления в сыворотке крови нормализовались не всегда. Терапию анакинрой начинают с дозы 1 мг/кг/сутки с последующей титрацией с шагом 0,5 мг/кг/сутки до достижения стойкого контроля над активностью заболевания. Ремиссия сохраняется на фоне постоянного приема; отмена анакинры приводит к резкому рецидиву симптоматики в течение 36 часов. В связи с этим лечение должно проводиться пожизненно. Из нежелательных явлений наиболее часто отмечаются местные реакции в местах инъекций (эритема, зуд, отек), в остальном препарат переносится хорошо. Данные длительного многолетнего катамнеза пациентов в настоящее время продолжают накапливаться.

Примечание: анакинра зарегистрирована в Российской Федерации, странах ЕС и США (в ряде стран основным зарегистрированным показанием остается ревматоидный артрит, однако накоплена обширная база данных по ее off-label и он-лейбл применению при системных аутовоспалительных патологиях).

Список литературы

  • Aksentijevich I, Masters SL, Ferguson PJ, et al. An autoinflammatory disease with deficiency of the interleukin-1–receptor antagonist. N Engl J Med 2009; 360: 2426–37. PubMed
  • Braun-Falco M, Ruzicka T. Skin manifestations in autoinflammatory syndromes. J Dtsch Dermatol Ges 2010 (Dec). doi: 10.1111/j.1610-0387.2010.07580.x. PubMed Central
  • Gabay C, Lamacchia C, Palmer G. IL-1 pathways in inflammation and human diseases. Nat Rev Rheumatol 2010; 6: 232–41. PubMed
  • Goldbach-Mansky R, Kastner DL. Autoinflammation: The prominent role of IL-1 in monogenic autoinflammatory diseases and implications for common illnesses. J Allergy Clin Immunol 2009; 124: 1141–9. PubMed

Материалы по теме на DermNet

Дополнительные ресурсы