Что такое синдром Вискотта — Олдрича?

Синдром Вискотта — Олдрича (СВО, англ. WAS) — это редкое наследственное иммунодефицитное заболевание, предрасполагающее к частым инфекциям и ассоциированное с микротромбоцитопенией (низким числом тромбоцитов и патологически уменьшенным их размером), экземой, повышенным риском развития аутоиммунных заболеваний и ряда онкогематологических процессов.

Синдром обусловлен мутациями или делециями в гене, расположенном на X-хромосоме и кодирующем белок синдрома Вискотта — Олдрича (WASP). Белок WASP играет ключевую роль во внутриклеточной передаче сигналов и организации цитоскелета клеток гемопоэтического (кроветворного) ряда. Характер мутаций в гене WASP различается у разных пациентов, что обусловливает как развитие классической развернутой клинической картины, так и стертых форм заболевания.

К настоящему моменту описано около 160 различных мутаций и делеций гена WASP. Поскольку наследование сцеплено с X-хромосомой, подавляющее большинство пациентов с синдромом Вискотта — Олдрича — лица мужского пола; девочки поражаются казуистически редко. Распространенность синдрома составляет приблизительно от 1 до 10 случаев на 1 миллион живорожденных мальчиков. Женщины с мутантным аллелем, как правило, являются клинически бессимптомными носительницами, передающими генетический дефект потомству.

Как классифицируется синдром Вискотта — Олдрича?

Синдром Вискотта — Олдрича рассматривается как клинический континуум, варьирующий от тяжелой классической формы до более мягкого фенотипа, обозначаемого как X-сцепленная тромбоцитопения (ХСТ). Степень тяжести состояния пациента может меняться со временем по мере прогрессирования заболевания или присоединения жизнеугрожающих осложнений, таких как лимфома.

Каковы симптомы синдрома Вискотта — Олдрича?

Тромбоцитопения нередко манифестирует с рождения и приводит к длительному кровотечению из культи пуповины. Выраженная тромбоцитопения также вызывает петехии (точечные кровоизлияния в кожу) и экхимозы (синяки), появляющиеся спонтанно без травматизации. Возможны кровотечения со слизистых оболочек ротовой полости, носовые, желудочно-кишечные и внутричерепные кровоизлияния. Геморрагический синдром может представлять прямую угрозу для жизни.

Экзема поражает около 80% пациентов с синдромом Вискотта — Олдрича. Как правило, кожные высыпания дебютируют в периоде новорожденности или раннем детском возрасте. Морфологически экзематозные очаги неотличимы от атопического дерматита (атопической экземы). У больных часто регистрируется высокий уровень общего IgE и развиваются различные аллергические реакции.

Иммунодефицит затрагивает функциональную активность как T-, так и B-лимфоцитов. Иммунологическая недостаточность обусловливает высокую частоту упорных инфекционных процессов, включая гнойные средние отиты с перфорацией и отореей, бактериальные и вирусные пневмонии, бактериальные инфекции кожи и упорный рецидивирующий простой герпес (herpes simplex). Возможно развитие тяжелой оппортунистической пневмоцистной пневмонии, вызываемой Pneumocystis jirovecii.

Синдром Вискотта — Олдрича нередко сочетается с аутоиммунной патологией, наиболее частыми формами которой являются аутоиммунная гемолитическая анемия, кожный васкулит, артрит и нефропатия. У одного пациента может одновременно манифестировать несколько аутоиммунных заболеваний.

Среди злокачественных новообразований, ассоциированных с синдромом Вискотта — Олдрича, лидируют лейкозы и B-клеточные неходжкинские лимфомы.

Каковы кожные проявления при синдроме Вискотта — Олдрича?

Дерматологическая картина при синдроме Вискотта — Олдрича включает ряд характерных изменений:

  • Острая и хроническая экзема, клинически идентичная атопическому дерматиту. Степень тяжести и стойкость поражения вариабельны; при тяжелом течении процесс торпиден к большинству стандартных методов наружной терапии.
  • Петехии и экхимозы, возникающие вторично вследствие экскориаций зудящих экзематозных элементов либо спонтанно на интактной коже.
  • Оппортунистические инфекции кожи, такие как контагиозный моллюск (molluscum contagiosum), вирус простого герпеса (herpes simplex) и бактериальная пиодермия с риском генерализации сепсиса, имеющие упорный рецидивирующий характер.

Генетика синдрома Вискотта — Олдрича*

*Изображение предоставлено Genetics 4 Medics

Какие исследования применяются для диагностики синдрома Вискотта — Олдрича?

В клиническом анализе крови почти всегда определяется тромбоцитопения, при этом тромбоциты имеют патогномонично малый средний объем (микротромбоцитопения). В редких случаях количество тромбоцитов остается на нижней границе нормы, однако их микроцитарные размеры изменены всегда. Также может наблюдаться нейтропения и лимфопения.

Если у младенца или ребенка раннего возраста с упорной экземой выявляются симптомы повышенной кровоточивости и признаки частых инфекций, необходимо немедленно выполнить развернутый клинический анализ крови. При обнаружении тромбоцитопении или микротромбоцитов в мазке периферической крови показана срочная консультация педиатра.

При наличии обоснованного клинического подозрения на синдром Вискотта — Олдрича и типичных изменений в гемограмме пациента следует незамедлительно направить к детскому иммунологу до назначения дальнейших инвазивных исследований.

Уровни сывороточных иммуноглобулинов (антител) при синдроме Вискотта — Олдрича также претерпевают изменения. Для классической формы характерны:

  • снижение уровней иммуноглобулина M (IgM) и иммуноглобулина G (IgG);
  • нормальный или компенсаторно повышенный уровень иммуноглобулина A (IgA) и иммуноглобулина E (IgE).

Однако у детей первых месяцев жизни классические дисиммуноглобулинемии могут отсутствовать, поскольку иммунологический дефект углубляется прогрессивно с возрастом.

Часто регистрируется отсутствие поствакцинального иммунного ответа, в особенности на полисахаридные пневмококковые вакцины.

Окончательным подтверждением диагноза является молекулярно-генетическое исследование ДНК лимфоцитов с идентификацией конкретной мутации или делеции в гене WASP.

Каковы варианты лечения синдрома Вискотта — Олдрича?

Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), обычно костного мозга, является единственным радикальным излечивающим методом. При наличии HLA-идентичного сиблинга (родного брата или сестры, что доступно примерно у 20% больных) выживаемость составляет около 80%; показатели лишь незначительно ниже при трансплантации от совместимого неродственного донора. При гаплоидентичных пересадках выживаемость ниже, а частота осложнений («трансплантат против хозяина») существенно выше. Прогноз значительно благоприятнее, если ТГСК выполняется в раннем детском возрасте до развития тяжелых инфекций.

До проведения ТГСК или при невозможности её выполнения пациентам требуется пожизненная заместительная и сопроводительная терапия:

  • Ежедневная химиопрофилактика триметопримом/сульфаметоксазолом для предупреждения пневмоцистной инфекции (Pneumocystis jirovecii);
  • Профилактический прием ацикловира для контроля инфекции, вызванной вирусом простого герпеса (herpes simplex);
  • Регулярные заместительные инфузии препаратов внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) при нарушениях B-клеточного звена;
  • Трансфузии исключительно облученных тромбоконцентратов и отмытых эритроцитов для купирования жизнеугрожающих геморрагий.

Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами (БЦЖ, корь, краснуха, паротит, ветряная оспа, полиомиелитная пероральная вакцина) строго противопоказана. Следует категорически избегать применения нестероидных противовоспалительных средств (ибупрофен, диклофенак, аспирин и др.), нарушающих и без того скомпрометированную функцию тромбоцитов.

Генная терапия синдрома Вискотта — Олдрича методом лентивирусной трансдукции гемопоэтических клеток находится на этапе клинических испытаний.

Каков прогноз для детей с синдромом Вискотта — Олдрича?

Без проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток средняя продолжительность жизни мальчиков с классической формой синдрома Вискотта — Олдрича не превышает 15–20 лет, основными причинами летальности являются массивные кровоизлияния (включая интракраниальные), резистентные инфекции и лимфомы. После успешной аллогенной трансплантации продолжительность жизни существенно возрастает с восстановлением иммунной функции.

Какая медико-генетическая информация необходима семье?

После выявления патогенного генетического варианта у больного ребенка проводится тестирование матери на статус гетерозиготного носительства. При подтверждении носительства риск рождения последующих сыновей с синдромом Вискотта — Олдрича составляет 50%. Риск передачи мутации дочерям (которые станут клинически здоровыми носительницами) также составляет 50%. Для отягощенных семей доступна пренатальная и преимплантационная генетическая диагностика.

Литература

  • Bosticardo M, Marangoni F, Aiuti A, et al. Recent advances in understanding the pathophysiology of Wiskott-Aldrich syndrome. Blood. 2009 Jun 18;113(25):6288-95. doi: 10.1182/blood-2008-12-115253. Epub 2009 Apr 7. PubMed
  • Ochs HD, Filipovich AH, Veys P, et al. Wiskott-Aldrich syndrome: diagnosis, clinical and laboratory manifestations, and treatment. Biol Blood Marrow Transplant 2009; 15 (Suppl 1): 84–90. PubMed

Материалы на DermNet

Дополнительные ресурсы

Книги по дерматологии