Введение

В январе 2015 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило секукинумаб (Козэнтикс™, Novartis, США) для лечения бляшечного псориаза среднетяжелой и тяжелой степени тяжести у взрослых пациентов, являющихся кандидатами на системную терапию или фототерапию.

Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения (CHMP) Европейского агентства лекарственных средств (EMA) также рекомендовал выдачу регистрационного удостоверения для секукинумаба.

Секукинумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело изотипа IgG1, которое селективно связывается с интерлейкином-17A (ИЛ-17A) и нейтрализует его провоспалительную активность.

ИЛ-17A является ключевым провоспалительным цитокином, участвующим в патогенезе бляшечного псориаза, и выявляется в высоких концентрациях непосредственно в псориатических бляшках.

Регистрация секукинумаба основывалась на данных эффективности и безопасности, полученных в 10 клинических исследованиях II и III фаз, охвативших более 3990 пациентов со среднетяжелым и тяжелым бляшечным псориазом. В их число вошли четыре ключевых исследования III фазы: ERASURE, FIXTURE, FEATURE и JUNCTURE, подробно описанные ниже.

Исследование ERASURE: эффективность

  • ERASURE (Efficacy of Response And Safety of two fixed secUkinumab REgimens in psoriasis) — рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование III фазы в параллельных группах, включившее 738 пациентов со среднетяжелым и тяжелым бляшечным псориазом, резистентным к топической терапии, фототерапии, системным препаратам (метотрексату, ацитретину, циклоспорину) или их комбинациям [1].
  • Период наблюдения за всеми пациентами составлял до 52 недель после первого введения исследуемого препарата.
  • Первичной целью исследования было доказать превосходство секукинумаба над плацебо на 12-й неделе по доле пациентов, достигших снижения индекса площади и тяжести псориаза минимум на 75% от исходного уровня (PASI 75), а также оценки 0 («чисто») или 1 («почти чисто») по модифицированной 5-балльной шкале общей статической оценки исследователя (IGA mod 2011).
  • Ключевые вторичные конечные точки эффективности в исследовании ERASURE включали: превосходство секукинумаба над плацебо по доле пациентов с ответом PASI 90 на 12-й неделе; снижение выраженности зуда, боли и шелушения по данным дневника симптомов псориаза (Psoriasis Symptom Diary) на 12-й неделе; удержание ответа PASI 75 с 12-й по 52-ю неделю; сохранение ответа 0 или 1 по шкале IGA с 12-й по 52-ю неделю.
  • 738 пациентов были рандомизированы для подкожного введения секукинумаба в дозе 300 мг, 150 мг (1 раз в неделю в течение первых 5 недель, затем каждые 4 недели до 48-й недели) либо плацебо.
  • Секукинумаб продемонстрировал статистически достоверное превосходство над плацебо по всем первичным и ключевым вторичным конечным точкам (p < 0,001 против плацебо).
  • В Таблице 1 обобщены показатели эффективности в исследовании ERASURE.

Безопасность: исследование ERASURE

  • Наиболее частыми нежелательными явлениями как в индукционном периоде (недели 1–12), так и на протяжении всего периода лечения (недели 1–52) были назофарингит, головная боль и инфекции верхних дыхательных путей.
  • Нежелательные явления с исходного визита по 12-ю неделю обобщены в Таблице 2.

Исследование FIXTURE: эффективность

  • FIXTURE (the Full year Investigative eXamination of secukinumab vs. eTanercept Using 2 dosing Regimens to determine Efficacy in psoriasis) — рандомизированное двойное слепое плацебо- и активно-контролируемое многоцентровое исследование III фазы в параллельных группах, включавшее 1306 пациентов со среднетяжелым и тяжелым бляшечным псориазом [1].
  • Пациенты, рандомизированные в группы секукинумаба, получали либо две подкожные инъекции по 150 мг (суммарная доза 300 мг), либо одну инъекцию 150 мг плюс одну инъекцию плацебо на исходном уровне и на 1, 2, 3 и 4-й неделях, далее каждые 4 недели до 48-й недели.
  • Пациенты группы этанерцепта получали 50 мг подкожно два раза в неделю с исходного визита до 12-й недели, затем один раз в неделю до 51-й недели в соответствии со стандартным режимом дозирования.
  • Для поддержания принципа двойного слепого метода (двойной имитации / double-dummy) контрольные группы получали соответствующие инъекции плацебо.
  • Целью исследования FIXTURE была оценка превосходства секукинумаба над плацебо в отношении достижения PASI 75 и ответа 0 или 1 по модифицированной шкале IGA на 12-й неделе.
  • Ключевые вторичные цели включали оценку превосходства секукинумаба над плацебо по доле пациентов с ответом PASI 90 на 12-й неделе, а также превосходство секукинумаба над этанерцептом по доле пациентов, достигших ответа PASI 75 на 12-й неделе.
  • Конечные точки эффективности на 12-й неделе в исследовании FIXTURE обобщены в Таблице 3.

Безопасность: исследование FIXTURE

Наиболее частые нежелательные реакции (развившиеся более чем у 2% пациентов) на 12-й неделе обобщены в Таблице 4.

Исследование FEATURE

  • FEATURE (First study of sEcukinumAb in prefilled syringes in subjecTs with chronic plaqUe-type psoriasis REsponse) — рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование III фазы с участием 177 пациентов со среднетяжелым и тяжелым бляшечным псориазом [2].
  • В этом исследовании в клиническую программу секукинумаба впервые были внедрены предварительно заполненные шприцы (ПЗШ).
  • Пациенты были рандомизированы: 59 человек — в группу секукинумаба 300 мг, 59 — в группу 150 мг и 59 — в группу плацебо.
  • Подкожные инъекции выполнялись на 0, 1, 2, 3 и 4-й неделях, затем в аналогичной дозе каждые 4 недели в общей сложности до 12 недель.
  • Через 12 недель оценивались безопасность, переносимость и удобство самостоятельного введения секукинумаба с помощью предварительно заполненного шприца.
  • Конечными точками являлись доля пациентов, достигших ответа PASI 75 на 12-й неделе, и успешность терапии (чистая или почти чистая кожа: 0 или 1 балл) по шкале оценки исследователя IGA mod 2011.
  • Пациенты успешно выполняли самостоятельные инъекции и отметили высокий уровень удовлетворенности использованием предзаполненного шприца по опроснику SIAQ (Self-Injection Assessment Questionnaire) на протяжении всего исследования.
  • Результаты эффективности на 12-й неделе представлены в Таблице 5.

К нежелательным реакциям, наблюдавшимся с более высокой частотой (> 2%) у пациентов, получавших секукинумаб, по сравнению с плацебо к 12-й неделе, относились назофарингит, диарея и инфекции верхних дыхательных путей.

Исследование JUNCTURE

  • JUNCTURE (Judging the efficacy of secUkinumab in patients with psoriasis using autoiNjector: a Clinical Trial evalUating treatment REsults) — двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование III фазы с участием 182 пациентов со среднетяжелым и тяжелым бляшечным псориазом [3].
  • В этом исследовании для применения секукинумаба был внедрен автоинжектор / шприц-ручка (Sensoready).
  • 60 пациентов получали секукинумаб 300 мг, 61 — секукинумаб 150 мг и 61 — плацебо.
  • Подкожные инъекции проводились на 0, 1, 2, 3 и 4-й неделях, затем каждые 4 недели в общей сложности до 12 недель.
  • Оценивались безопасность, переносимость и удобство самостоятельного введения препарата с помощью шприц-ручки Sensoready на протяжении 12 недель.
  • Конечные точки: доля пациентов, достигших ответа PASI 75 к 12-й неделе, и достижение ответа 0 или 1 балл по шкале IGA mod 2011.
  • Все пациенты успешно проводили самостоятельные инъекции без критических ошибок использования.
  • Приемлемость и удовлетворенность шприц-ручкой были высокими на протяжении 12 недель наблюдения.
  • Результаты эффективности на 12-й неделе представлены в Таблице 6.

Среди нежелательных явлений, регистрировавшихся чаще (> 2%) в группах секукинумаба, чем в группе плацебо к 12-й неделе, отмечались назофарингит, диарея и инфекции верхних дыхательных путей.

Эффективность секукинумаба: данные реальной клинической практики

Оценка эффективности и безопасности секукинумаба в повседневной практике особенно важна, поскольку протоколы РКИ, как правило, исключают сопутствующую терапию псориаза и требуют строгого периода отмывки при смене препаратов.

Эффективность и безопасность секукинумаба на фоне предшествующей и сопутствующей терапии изучались в исследовании PROSPECT [4]. Это 24-недельное когортное неинтервенционное исследование, включившее 1988 пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом, получавших секукинумаб в дозе 300 мг.

Средний исходный балл PASI составил 17,7 ± 12,5. 90,9% пациентов ранее получали системную терапию. Сопутствующее лечение псориаза было зарегистрировано у 44,3% участников. Медиана периода перехода (отмывки) составила 14,0, 30,0 и 44,5 дня после предшествующей топической, базисной системной и генно-инженерной биологической терапии соответственно. К 24-й неделе ответы PASI 75/90/100 были достигнуты у 86,1%, 68,5% и 39,7% пациентов, начавших терапию секукинумабом. Новых сигналов по безопасности выявлено не было.

Профиль безопасности и эффективности секукинумаба соответствовал результатам клинических исследований III фазы.

Гуселькумаб против секукинумаба: исследование ECLIPSE

В этом многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании III фазы с активным контролем (ECLIPSE) [5], проведенном в 142 амбулаторных центрах 9 стран, пациенты были рандомизированы для терапии гуселькумабом (100 мг на 0 и 4-й неделях, затем каждые 8 недель; n = 534) либо секукинумабом (300 мг на 0, 1, 2, 3 и 4-й неделях, затем каждые 4 недели; n = 514).

Первичной целью исследования было показать превосходство клинического ответа на 48-й неделе терапии гуселькумабом по сравнению с секукинумабом.

Доля пациентов с ответом PASI 90 на 48-й неделе была статистически значимо выше в группе гуселькумаба (451 пациент [84%]), чем в группе секукинумаба (360 пациентов [70%]; p < 0,0001).

Однако в отношении вторичной конечной точки (достижение PASI 75 одновременно на 12-й и 48-й неделях) превосходства секукинумаба продемонстрировано не было.

Частота развития нежелательных явлений, инфекций и серьезных нежелательных реакций была сопоставимой между группами и согласовывалась с профилями безопасности, описанными в регистрационных исследованиях.

Устекинумаб против секукинумаба: исследование CLEAR — долгосрочное поддержание ответа

CLEAR [6] — прямое сравнительное рандомизированное двойное слепое исследование IIIb фазы по оценке эффективности и безопасности секукинумаба в сравнении с устекинумабом на протяжении 52 недель у взрослых со среднетяжелым и тяжелым псориазом.

Среди 676 рандомизированных пациентов секукинумаб продемонстрировал превосходство над устекинумабом на 52-й неделе по доле лиц, достигших PASI 90 (76% против 61%; p < 0,0001); ответ PASI 100 был зафиксирован у 46% против 36% (p = 0,0103), а достижение статуса «чистая / почти чистая кожа» по шкале IGA — у 80% против 65% (p < 0,0001). Пациенты, получавшие секукинумаб, отмечали более выраженное облегчение боли, зуда и шелушения, а также значительное улучшение показателей качества жизни по всем шкалам (Дерматологический индекс качества жизни (DLQI), EuroQoL 5D, WPAI-Psoriasis, HAQ-DI). Профиль безопасности секукинумаба был сопоставим с устекинумабом.

В рамках долгосрочной открытой фазы продления пациенты из группы секукинумаба, завершившие 52 недели лечения, продолжили терапию секукинумабом по 300 мг каждые 4 недели вплоть до 100-й недели.

В фазу продления вошли 303 пациента, 277 из которых завершили двухлетний курс лечения.

Частота достижения ответа PASI 75 (89,6%), PASI 90 (74,7%) и PASI 100 (47,4%), а также ответа 0/1 по модифицированной шкале IGA 2011 (68,8%) на фоне секукинумаба устойчиво сохранялась к концу 2-го года терапии. Аналогичная стабильность наблюдалась для индекса DLQI 0/1 и средних баллов выраженности боли, зуда и шелушения: у подавляющего большинства пациентов полное отсутствие этих симптомов (0 баллов) сохранялось на протяжении двух лет.

Анализ в подгруппах: исследование CLEAR

Результаты 52 недель исследования CLEAR [6] подтвердили более высокую и превосходящую эффективность секукинумаба в сравнении с устекинумабом в отношении очищения кожи и улучшения качества жизни пациентов при сопоставимом профиле безопасности.

В популяции пациентов азиатского происхождения со среднетяжелым и тяжелым бляшечным псориазом секукинумаб также обеспечивал более быстрый и выраженный ответ при отсутствии новых или непредвиденных нежелательных реакций [7].

Эффективность секукинумаба при ладонно-подошвенном псориазе

В исследовании GESTURE [8] изучалась долгосрочная (2,5 года) безопасность и эффективность подкожного введения секукинумаба в дозах 150 и 300 мг у 205 пациентов со среднетяжелым и тяжелым ладонно-подошвенным псориазом.

Первичная конечная точка — достижение статуса «чисто» или «почти чисто» по ладонно-подошвенной шкале общей оценки исследователя (ppIGA 0/1) — сохранялась на протяжении 2,5 лет у 59,2% (95% ДИ: 43,5–74,1) пациентов в группе 300 мг и у 52,5% (35,1–69,6) в группе 150 мг.

К 2,5 годам средний ладонно-подошвенный индекс площади и тяжести псориаза (ppPASI) снизился на 74,7% в группе 300 мг и на 61,6% в группе 150 мг.

Профиль безопасности был благоприятным и соответствовал результатам других исследований.

Эти результаты были также подтверждены в исследовании IIIb фазы 2PRECISE [9], где на протяжении 52 недель сравнивались секукинумаб 300 мг (n = 79), секукинумаб 150 мг (n = 80) и плацебо (n = 78) при среднетяжелом и тяжелом пустулезном ладонно-подошвенном псориазе. Доза 300 мг продемонстрировала выраженное преимущество по частоте достижения ответа ppPASI 75 и улучшению качества жизни пациентов.

Эффективность секукинумаба при псориазе волосистой части головы

В 24-недельном двойном слепом исследовании IIIb фазы [10] 102 пациента с псориазом волосистой части головы были рандомизированы 1:1 в группу секукинумаба 300 мг подкожно или группу плацебо на исходном уровне, 1, 2 и 3-й неделях, далее каждые 4 недели с 4-й по 20-ю неделю. Первичной конечной точкой было достижение 90% регресса индекса тяжести псориаза волосистой части головы (PSSI 90) к 12-й неделе.

На 12-й неделе ответ PSSI 90 (52,9% против 2,0%) и частота достижения 0 или 1 балла по модифицированной шкале IGA для волосистой части головы (56,9% против 5,9%) были статистически значимо выше в группе секукинумаба 300 мг по сравнению с плацебо (p < 0,001 для обоих показателей).

Медиана времени до достижения 50% снижения индекса PSSI в группе секукинумаба составила 3,29 недели. Профиль безопасности соответствовал ранее полученным данным. Некоторым ограничением исследования являлось отсутствие группы активного препарата сравнения.

Эффективность секукинумаба при псориазе ногтей

В исследовании TRANSFIGURE [11] оценивалось превосходство секукинумаба над плацебо в отношении регресса псориаза ногтей по шкале NAPSI (индекс тяжести ониходистрофии при псориазе) на 16-й неделе и в динамике вплоть до 132-й недели.

В этом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов со среднетяжелым и тяжелым бляшечным псориазом с ониходистрофией первичная цель была достигнута для обеих доз секукинумаба: улучшение показателя NAPSI на 16-й неделе составило -45,3% для группы 300 мг, -37,9% для 150 мг и -10,8% для плацебо (p < 0,001).

Также было отмечено значительное улучшение качества жизни: медиана снижения общего балла опросника NAPPA-QoL на 16-й неделе составила 60,9%, 49,9% и 15,8% для доз 300 мг, 150 мг и плацебо соответственно (p < 0,001). Положительная динамика со стороны ногтевых пластин продолжала нарастать к 32-й неделе. Наиболее распространенными нежелательными явлениями были назофарингит, головная боль и инфекции верхних дыхательных путей.

Перспективы применения секукинумаба

  • Результаты исследований III фазы подтверждают, что интерлейкин-17A является фундаментальной терапевтической мишенью при среднетяжелом и тяжелом бляшечном псориазе.
  • Клинический ответ, достигнутый к 12-й неделе, сохранялся у большинства пациентов на протяжении 52 недель при введении секукинумаба каждые 4 недели в поддерживающем режиме.
  • Исследование FIXTURE доказало превосходство секукинумаба над ингибитором ФНО-альфа этанерцептом на годовом горизонте терапии.
  • Частота нежелательных явлений в группах секукинумаба в фазе индукции и на протяжении 52 недель лечения в исследовании FIXTURE была сопоставима с показателями этанерцепта.
  • Тем не менее, частота нежелательных явлений, прежде всего инфекционных, в группах секукинумаба была выше, чем в группе плацебо.
  • Пациентам, получающим терапию ингибиторами ИЛ-17A, требуется настороженность в отношении развития поверхностного кандидоза слизистых оболочек и кожи.

Официальные инструкции по медицинскому применению препаратов служат главным источником сведений о показаниях, режимах дозирования и профиле безопасности. Перед назначением терапии сверяйтесь с актуальной утвержденной инструкцией в вашей стране.