Введение

Омализумаб (торговое наименование Ксолар™ / Xolair™) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, которое селективно связывается со свободно циркулирующим иммуноглобулином E (IgE), предотвращая его взаимодействие с высокоаффинными рецепторами и снижая высвобождение медиаторов воспаления тучными клетками и базофилами. Препарат вводится в виде подкожных инъекций 1 раз в 4 недели.

Омализумаб зарегистрирован в Новой Зеландии в качестве дополнительной терапии для пациентов с тяжелой персистирующей аллергической бронхиальной астмой, а также для пациентов в возрасте 12 лет и старше с тяжелой хронической спонтанной крапивницей, рефрактерной к стандартной терапии H1-антигистаминными препаратами. Препарат субсидируется Новозеландским агентством по управлению фармацевтической деятельностью (PHARMAC) по специальному разрешению при определенных клинических показаниях.

Каковы клинические доказательства эффективности омализумаба при крапивнице?

Результаты трех ключевых исследований III фазы — ASTERIA I, ASTERIA II и GLACIAL — подтверждают высокую эффективность омализумаба в терапии хронической спонтанной крапивницы.

ASTERIA II

Это глобальное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование финансировалось компаниями Genentech и Novartis Pharma (идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT01292473). Результаты продемонстрировали, что омализумаб достоверно уменьшает выраженность симптомов хронической крапивницы.

  • В исследование было включено 323 пациента в возрасте от 12 до 75 лет с анамнезом хронической идиопатической крапивницы длительностью не менее 6 месяцев, устойчивой к терапии антигистаминными препаратами.
  • Участники были рандомизированы для получения трех подкожных инъекций омализумаба с 4-недельным интервалом в дозах 75 мг, 150 мг или 300 мг либо плацебо. За периодом лечения следовал 16-недельный период наблюдения.
  • Первичной конечной точкой было изменение еженедельного индекса выраженности зуда (weekly itch-severity score) от исходного уровня к 12-й неделе; вторичные конечные точки включали безопасность, выраженность ангиоотека, количество волдырей и показатели качества жизни.
  • На протяжении всего периода лечения и последующего наблюдения пациентам разрешалось продолжать прием базисных антигистаминных средств, а также применять их в качестве препаратов скорой помощи при обострениях.

Среднее изменение еженедельного индекса выраженности зуда по сравнению с исходным уровнем

Группа

Среднее изменение

Значение p

Омализумаб 300 мг

−9,8

p < 0,001

Омализумаб 150 мг

−8,1

p = 0,001

Омализумаб 75 мг

−5,9

p = 0,46

Плацебо

−5,1

Не сообщалось
  • К моменту завершения терапии у 53% пациентов, получавших максимальную дозу (300 мг), наблюдалось полное разрешение уртикарных высыпаний по сравнению с 23% в группе 150 мг, 18% в группе 75 мг и 10% в группе плацебо.
  • Среднее снижение потребности в дифенгидрамине (в качестве препарата неотложной помощи) составило 4,1 таблетки в неделю в группе 300 мг (p = 0,01), 3,7 таблетки в группе 150 мг (p = 0,07), 2,3 таблетки в группе 75 мг (p = 0,91) и 2,2 таблетки в группе плацебо.
  • В течение 16-недельного периода наблюдения после отмены препарата пациентам разрешалось продолжать прием антигистаминных средств; тем не менее, у большинства больных симптоматика постепенно рецидивировала.
  • Большинство серьезных нежелательных явлений было зарегистрировано в группе терапии омализумабом 300 мг.
  • Статистически значимое увеличение числа дней без эпизодов ангионевротического отека было достигнуто только в группе 300 мг.

ASTERIA I

  • ASTERIA I — 40-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности и безопасности подкожного введения омализумаба в качестве дополнительной терапии в течение 24 недель у пациентов с хронической идиопатической/спонтанной крапивницей (ХИК/ХСК), сохраняющих клинические проявления, несмотря на прием стандартных доз H1-антигистаминных средств.
  • 318 пациентов в возрасте от 12 до 75 лет были рандомизированы (в соотношении 1:1:1:1) в группы получения подкожных инъекций омализумаба в дозах 75 мг, 150 мг, 300 мг или плацебо каждые 4 недели на протяжении 24 недель с последующим 16-недельным наблюдением.
  • Первичной конечной точкой служило изменение еженедельного индекса выраженности зуда (ISS) от исходного уровня к 12-й неделе.
  • Из 319 рандомизированных пациентов (плацебо [n = 80]; омализумаб 75 мг [n = 78], 150 мг [n = 80] и 300 мг [n = 81]) 262 человека (82,1%) полностью завершили исследование.
  • По сравнению с группой плацебо (n = 80), средний показатель еженедельного индекса ISS к 12-й неделе снизился дополнительно на 2,96 балла (95% доверительный интервал [ДИ]: от −4,71 до −1,21; p = 0,0010) в группе 75 мг (n = 77), на 2,95 балла (95% ДИ: от −4,72 до −1,18; p = 0,0012) в группе 150 мг (n = 80) и на 5,80 балла (95% ДИ: от −7,49 до −4,10; p < 0,0001) в группе 300 мг (n = 81).
  • Группа пациентов, получавших омализумаб в дозе 300 мг, достигла всех девяти вторичных конечных точек, включая значимое сокращение времени до достижения минимально клинически значимого ответа (снижение ISS ⩾ 5 баллов) и значительно более высокую долю пациентов с хорошо контролируемым течением (индекс активности крапивницы за 7 дней [UAS7] ⩽ 6: 51,9% против 11,3%; p < 0,0001) и полным клиническим ответом (UAS7 = 0: 35,8% против 8,8%; p < 0,0001) по сравнению с плацебо.
  • В течение 24 недель лечения доля пациентов с одним или более нежелательными явлениями (НЯ) составляла от 57% до 69% в группах омализумаба против 51% в группе плацебо. Головная боль, артралгия и реакции в месте инъекции встречались чаще на фоне омализумаба, чем в группе плацебо. Подавляющее большинство НЯ были легкой или умеренной степени выраженности.
  • Был сделан вывод о том, что подкожное введение омализумаба по 300 мг каждые 4 недели значительно снижает выраженность зуда по шкале ISS и улучшает другие показатели клинической картины по сравнению с плацебо у пациентов с ХИК/ХСК, резистентных к стандартным дозам H1-гистаминоблокаторов.
  • Результаты по профилю эффективности и безопасности полностью согласовывались с данными исследования ASTERIA II.
  • В обоих исследованиях (ASTERIA I и II) в период последующего наблюдения отмечался возврат клинических проявлений заболевания до средних значений, сопоставимых с группой плацебо, однако исходных (долечебных) показателей симптомы не достигли.

GLACIAL (идентификатор clinicaltrials.gov: NCT01264939)

  • В данном исследовании III фазы 332 пациента в возрасте 12–75 лет с хронической спонтанной крапивницей, рефрактерной к антигистаминным препаратам, были рандомизированы для получения 6 подкожных инъекций омализумаба в дозе 300 мг или плацебо с интервалом в 4 недели с последующим 16-недельным наблюдением.
  • Основной целью являлась оценка безопасности применения омализумаба по сравнению с плацебо. Эффективность оценивалась на 12-й и 24-й неделях по выраженности зуда, количеству волдырей и интегральному индексу активности крапивницы.
  • Общая частота и тяжесть нежелательных явлений (включая серьезные) были сопоставимы между группами омализумаба и плацебо.
  • К 12-й неделе среднее изменение еженедельного индекса тяжести зуда по сравнению с исходным уровнем составило −8,6 (95% ДИ: от −9,3 до −7,8) в группе омализумаба против −4,0 (95% ДИ: от −5,3 до −2,7) в группе плацебо (p < 0,001). Достигнутый терапевтический эффект сохранялся вплоть до 24-й недели.
  • Сделан вывод, что омализумаб хорошо переносится и эффективно редуцирует признаки и симптомы ХИК/ХСК у больных, симптоматика которых персистирует, несмотря на терапию H1-антигистаминными препаратами (в дозах, превышающих стандартные до 4 раз) в сочетании с H2-блокаторами, блокаторами лейкотриеновых рецепторов или их комбинацией.

Омализумаб при хронической крапивнице с аутоантителами класса IgE к тиреопероксидазе

  • У части пациентов с хронической спонтанной крапивницей выявляются аутоантитела класса IgE к собственным антигенам, таким как тиреопероксидаза (ТПО).
  • В многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование были включены пациенты в возрасте от 18 до 70 лет с хронической крапивницей и наличием IgE-аутоантител к ТПО с персистирующими симптомами (волдыри и кожный зуд), резистентными к стандартной антигистаминной терапии. Пациенты были рандомизированы для подкожного введения омализумаба (в дозе 75–375 мг согласно стандартной таблице дозирования при бронхиальной астме) либо плацебо 1 раз в 2 или 4 недели на протяжении 24 недель.
  • Из 49 рандомизированных пациентов 42 полностью завершили исследование (омализумаб, n = 27; плацебо, n = 22).
  • Средний еженедельный индекс активности крапивницы рассчитывался после 24 недель лечения на основании данных дневников самоконтроля. В группе омализумаба среднее снижение составило 17,8 балла, тогда как в группе плацебо — 7,9 балла (p = 0,0089).
  • Была доказана терапевтическая эффективность омализумаба у пациентов с хронической крапивницей и сопутствующими IgE-антителами к тиреопероксидазе при неэффективности традиционных антигистаминных средств.

Омализумаб и качество жизни — исследование X-ACT

Исследование X-ACT было направлено на изучение влияния омализумаба на качество жизни пациентов с хронической спонтанной крапивницей, сопровождающейся рецидивирующими ангионевротическими отеками, резистентными к высоким дозам H1-антигистаминных препаратов.

В этом двойном слепом рандомизированном исследовании III фазы пациенты в возрасте 18–75 лет были распределены в соотношении 1:1 на группы получения омализумаба в дозе 300 мг п/к или плацебо каждые 4 недели на протяжении 28 недель. Из 91 рандомизированного пациента 68 завершили 28-недельный курс терапии (омализумаб, n = 35; плацебо, n = 33). У всех участников в анамнезе было не менее 4 эпизодов ангионевротического отека за предшествующие включению 6 месяцев.

Оценивались качество жизни, специфичное для ангиоотека, общее дерматологическое качество жизни и психологическое благополучие. Исходные значения общего балла опросника качества жизни при ангиоотеке (AE-QoL) составили в среднем 56,2 [18,7] в группе омализумаба и 59,9 [19,2] в группе плацебо, а по Дерматологическому индексу качества жизни (ДИКЖ / DLQI) — 14,6 [5,7] и 16,6 [7,3] соответственно.

После инициации терапии омализумабом средние показатели активности ангиоотека за 7 дней (AAS7) быстро снижались со статистически достоверной разницей по сравнению с плацебо, регистрируемой уже с 4-й недели и сохранявшейся вплоть до 28-й недели.

После отмены омализумаба к 36-й неделе средние значения индекса AAS7 вернулись к показателям группы плацебо (10,2 [19,6] в группе омализумаба; 9,8 [12,0] в группе плацебо). Наиболее скомпрометированными подкатегориями по шкале AE-QoL исходно являлись «страх/стыд», «утомляемость/настроение» и «повседневное функционирование».

Среди доменов индекса DLQI наибольшему негативному влиянию подвергались повседневная активность и отдых. На фоне лечения омализумабом отмечалось выраженное улучшение психоэмоционального фона. В группе омализумаба средний показатель индекса благополучия ВОЗ-5 (WHO-5) увеличился с 10,0 (5,5) исходно до уровня выше депрессивного порога — 18,6 (5,1) к завершению терапии. В группе плацебо соответствующие показатели составили 7,7 (5,3) исходно и 11,5 (5,8) на 28-й неделе (межгрупповая разница по методу наименьших квадратов на 28-й неделе, p < 0,001).

Омализумаб при атопическом дерматите у детей — исследование ADAPT

В исследовании оценивалась клиническая эффективность омализумаба при тяжелом рефрактерном атопическом дерматите у детей и подростков.

  • Это было 24-недельное одноцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование с 24-недельным периодом последующего наблюдения, в котором пациенты рандомизировались в группы омализумаба или плацебо.
  • Критериям включения соответствовали 62 пациента в возрасте от 4 до 19 лет с тяжелой экземой/дерматитом (объективный индекс SCORAD > 40), резистентной к оптимизированной стандартной наружной и системной терапии.
  • Интервенция: подкожное введение омализумаба или плацебо в течение 24 недель; дозирование определялось по стандартным номограммам на основе исходной массы тела и уровня общего IgE сыворотки крови (30–1500 МЕ/мл) при рандомизации.
  • Главной конечной точкой служила динамика объективного индекса SCORAD после 24 недель терапии.
  • К 24-й неделе средняя разница в улучшении объективного SCORAD между группами составила −6,9 балла (95% ДИ: от −12,2 до −1,5; p = 0,01) в пользу терапии омализумабом.
  • В группе омализумаба также зарегистрировано достоверное улучшение показателей качества жизни по данным Детского дерматологического индекса качества жизни (CDLQI)/DLQI (−3,5; 95% ДИ: от −6,4 до −0,5) и педиатрического опросника качества жизни при аллергических заболеваниях (−0,5; 95% ДИ: от −0,9 до −0,0).
  • Данное исследование показало, что омализумаб существенно снижает тяжесть атопического дерматита и улучшает качество жизни у педиатрических пациентов с атопией, тяжелым течением дерматита и резко повышенным исходным уровнем общего IgE.

Недостатки и ограничения терапии омализумабом

На сегодняшний день отсутствуют доказательства болезнь-модифицирующего действия омализумаба. После прекращения применения исследуемого препарата симптоматика рецидивирует. Через 16 недель после отмены выраженность признаков крапивницы возвращалась к уровню пациентов из группы плацебо. При повторном назначении омализумаба пациентам, ранее ответившим на лечение, клинический ответ воспроизводился в полной мере.

Препарат требует регулярного подкожного парентерального введения.

Перспективные направления

У части пациентов с буллезным пемфигоидом также обнаруживаются циркулирующие аутоантитела класса IgE. В немногочисленных сериях клинических наблюдений сообщалось об эффективности омализумаба у большинства таких больных, хотя рецидивы регистрируются чаще и наступают быстрее по сравнению с анти-В-клеточной терапией ритуксимабом.

Официальные инструкции по медицинскому применению лекарственных средств являются основным источником актуальной информации о показаниях, режимах дозирования и профиле безопасности. Всегда сверяйтесь с локальной инструкцией препарата, зарегистрированной в вашей стране.

Рекомендуется обращаться к материалам национальных регуляторных органов: Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), Управления терапевтических товаров Австралии (TGA), Агентства по регулированию лекарственных средств и изделий медицинского назначения Великобритании (MHRA / emc), Новозеландского Medsafe, либо к признанным национальным формулярам: Новозеландскому формуляру (NZF), Новозеландскому педиатрическому формуляру (NZFC), Британскому национальному формуляру (BNF) и Британскому национальному педиатрическому формуляру (BNFC).

Список литературы

  1. Maurer M, Rosén K, Hsieh HJ, et al. Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria [published correction appears in N Engl J Med. 2013 Jun 13;368(24):2340-1]. N Engl J Med. 2013;368(10):924-935. doi:10.1056/NEJMoa1215372. PubMed
  2. Saini SS, Bindslev-Jensen C, Maurer M, et al. Efficacy and safety of omalizumab in patients with chronic idiopathic/spontaneous urticaria who remain symptomatic on H1 antihistamines: a randomized, placebo-controlled study [published correction appears in J Invest Dermatol. 2015 Mar;135(3):925]. J Invest Dermatol. 2015;135(1):67-75. doi:10.1038/jid.2014.306. PubMed Central
  3. Kaplan A, Ledford D, Ashby M, et al. Omalizumab in patients with symptomatic chronic idiopathic/spontaneous urticaria despite standard combination therapy. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(1):101-9. doi:10.1016/j.jaci.2013.05.013. PubMed
  4. Maurer M, Altrichter S, Bieber T, et al. Efficacy and safety of omalizumab in patients with chronic urticaria who exhibit IgE against thyroperoxidase. J Allergy Clin Immunol. 2011;128(1):202-9.e5. doi:10.1016/j.jaci.2011.04.038. PubMed
  5. Staubach P, Metz M, Chapman-Rothe N, et al. Omalizumab rapidly improves angioedema-related quality of life in adult patients with chronic spontaneous urticaria: X-ACT study data. Allergy. 2018;73(3):576-84. doi:10.1111/all.13339. PubMed
  6. Chan S, Cornelius V, Cro S, Harper JI, Lack G. Treatment effect of omalizumab on severe pediatric atopic dermatitis: the ADAPT randomized clinical trial. JAMA Pediatr. 2019;174(1):29-37. doi:10.1001/jamapediatrics.2019.4476. Chan S, Cornelius V, Cro S, Harper JI, Lack G. Treatment effect of omalizumab in severe pediatric atopic dermatitis: the ADAPT randomized clinical trial. JAMA Pediatr 2020; 174: 29–37. DOI: 10.1001/jamapediatrics.2019.4476. PubMed
  7. Kremer N, Snast I, Cohen ES, et al. Rituximab and omalizumab for the treatment of bullous pemphigoid: a systematic review of the literature. Am J Clin Dermatol. 2019;20(2):209-16. doi:10.1007/s40257-018-0401-6. PubMed

Материалы DermNet

Дополнительные ресурсы

 

Книги по дерматологии