Гуселькумаб: ключевые доказательства клинических исследований

Введение

В июле 2017 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило препарат гуселькумаб (Tremfya™, Janssen Biotech, Пенсильвания, США) для лечения взрослых пациентов с бляшечным псориазом среднетяжелой и тяжелой степени, являющихся кандидатами на системную терапию или фототерапию. Гуселькумаб является первым и единственным одобренным генно-инженерным биологическим препаратом (ГИБП), который селективно блокирует исключительно интерлейкин-23 (ИЛ-23) — ключевой цитокин в патогенезе бляшечного псориаза.

Решение FDA базировалось на данных программы клинической разработки, включившей более 2000 пациентов в исследованиях III фазы VOYAGE 1, VOYAGE 2 и NAVIGATE.

В сентябре 2017 года Комитет по лекарственным препаратам для человека (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) дал положительное заключение, рекомендовав выдачу регистрационного удостоверения в Европейском союзе для применения гуселькумаба при среднетяжелом и тяжелом бляшечном псориазе у взрослых кандидатов на системную терапию.

По состоянию на январь 2018 года гуселькумаб еще не был зарегистрирован в Новой Зеландии.

Клинические формы среднетяжелого и тяжелого псориаза, подходящие для терапии гуселькумабом

Псориаз умеренной степени тяжести на коже спины

Хронический бляшечный псориаз

Псориаз с массивными чешуйками и выраженным гиперкератозом

Исследования VOYAGE 1 и 2 (сравнение гуселькумаба с плацебо и адалимумабом)

• В общей сложности 1443 пациента были рандомизированы в группы гуселькумаба (100 мг на 0-й и 4-й неделях, затем каждые 8 недель), плацебо или адалимумаба (80 мг на 0-й неделе и 40 мг на 1-й неделе с последующим введением по 40 мг каждые 2 недели).
• Критерии включения: оценка по шкале общей статической оценки исследователем (Investigator’s Global Assessment, IGA) ≥ 3 (умеренная степень) по 5-балльной шкале общей тяжести заболевания, показатель индекса распространенности и тяжести псориаза (PASI) ≥ 12 и поражение не менее 10% площади поверхности тела.
• Пациенты с каплевидным, эритродермическим или генерализованным пустулезным псориазом исключались из исследования.
• Были установлены две ко-первичные конечные точки: (1) доля пациентов, достигших оценки IGA 0 («чистая кожа») или 1 («почти чистая кожа»); и (2) доля пациентов, достигших как минимум 90% снижения исходного индекса PASI (PASI 90).
• В обоих исследованиях (VOYAGE 1 и 2) оценка ко-первичных конечных точек проводилась на 16-й неделе в сравнении с группой плацебо.
• Показатели эффективности обобщены в таблице 1.

Таблица 1. Показатели эффективности на 16-й неделе у взрослых с бляшечным псориазом в сравнении с плацебо (исследования VOYAGE 1 и 2)

IGA — общая оценка исследователя; PASI 90 — редукция индекса площади и тяжести псориаза не менее чем на 90% относительно исходного уровня.

Сравнение гуселькумаба с адалимумабом

В таблице 2 представлены результаты субанализа североамериканских исследовательских центров (США и Канада) исследований VOYAGE 1 и 2, подтверждающие статистически значимое превосходство гуселькумаба над адалимумабом.

Таблица 2. Результаты эффективности гуселькумаба в сравнении с адалимумабом при бляшечном псориазе (североамериканские центры исследований VOYAGE 1 и 2)

Сохранение ответа на терапию

Для оценки стойкости и длительности терапевтического эффекта в исследовании VOYAGE 2 пациенты, получавшие гуселькумаб с 0-й недели и достигшие статуса ответа PASI 90 к 28-й неделе, были повторно рандомизированы: одна группа продолжила получать гуселькумаб каждые 8 недель, вторая была переведена на плацебо. На 48-й неделе 89% пациентов, продолживших терапию гуселькумабом, сохранили ответ PASI 90 по сравнению с 37% пациентов в группе отмены (перевода на плацебо).

Исходы, оцениваемые пациентами

Согласно оценкам по Дневнику симптомов и признаков псориаза (Psoriasis Symptoms and Signs Diary, PSSD), к 16-й неделе у пациентов, получавших гуселькумаб, наблюдалось более выраженное облегчение зуда, боли, покалывания, жжения и чувства стянутости кожи по сравнению с группой плацебо в обоих исследованиях (VOYAGE 1 и 2). Кроме того, к 24-й неделе значительно большая доля пациентов на гуселькумабе достигла показателя 0 баллов по шкале симптомов PSSD (полное отсутствие симптомов) по сравнению с группой адалимумаба.

Нежелательные явления при применении гуселькумаба (VOYAGE 1 и 2)

Поскольку клинические исследования проводятся в строго контролируемых условиях, частота нежелательных явлений (НЯ), наблюдаемая в них, может не полностью отражать показатели рутинной клинической практики. В таблице 3 представлены наиболее распространенные НЯ, зарегистрированные в исследованиях VOYAGE 1 и 2.

Таблица 3. Нежелательные явления, наблюдавшиеся у ≥ 1% пациентов к 16-й неделе в исследованиях VOYAGE 1 и VOYAGE 2

Повышение уровня печеночных трансаминаз

Повышение активности печеночных ферментов регистрировалось несколько чаще в группе гуселькумаба (2,6%), чем в группе плацебо (1,9%). Из 21 пациента с повышением печеночных ферментов в группе гуселькумаба во всех случаях, кроме одного, изменения носили легкий или умеренный характер и ни в одном случае не привели к отмене препарата.

Профиль безопасности к 48-й неделе

Частота возникновения нежелательных явлений на протяжении 48 недель сохранялась на стабильном уровне и соответствовала профилю безопасности, зарегистрированному в течение первых 16 недель терапии.

Исследование NAVIGATE (сравнение гуселькумаба с устекинумабом)

• В этом рандомизированном двойном слепом исследовании III фазы 871 пациент получал устекинумаб в открытом режиме (в дозе 45 мг или 90 мг) на 0-й и 4-й неделях.
• На 16-й неделе 268 пациентов с неадекватным ответом на устекинумаб (IGA ≥ 2) были рандомизированы (в двойном слепом режиме) в группы перехода на гуселькумаб 100 мг или продолжения терапии устекинумабом. При этом 585 из 871 пациента (67%), достигших ответа IGA 0 («чисто») или 1 («минимально») к 16-й неделе, продолжили открытый прием устекинумаба.
• Первичной конечной точкой являлось количество визитов в период с 28-й по 40-ю неделю, на которых у рандомизированных пациентов регистрировался ответ IGA 0/1 с улучшением как минимум на два балла по сравнению с показателями 16-й недели.
• Дополнительно оценивались доля пациентов с улучшением по PASI ≥ 90% или 100% (PASI 90/100) и показатель дерматологического индекса качества жизни (DLQI) 0 или 1 балл.
• Среднее число визитов с регистрацией ответа IGA 0 или 1 и улучшением не менее чем на 2 балла в период с 28-й по 40-ю неделю было достоверно выше в группе гуселькумаба, чем в группе устекинумаба (1,5 против 0,7; p < 0,001).
• Большая доля пациентов в группе гуселькумаба достигла статуса IGA 0 или 1 с улучшением ≥ 2 баллов на 28-й и 52-й неделях по сравнению с группой устекинумаба.
• На 52-й неделе статистически значимо большее число пациентов на гуселькумабе продемонстрировало ответы PASI 90, PASI 100 и показатель DLQI 0/1 балл.
• После 16-й недели хотя бы одно НЯ развилось у 64,4% пациентов в группе гуселькумаба и у 55,6% пациентов в группе устекинумаба; наиболее частыми были инфекционные осложнения.
• Серьезные нежелательные явления зарегистрированы у 6,7% (n = 9) пациентов в группе гуселькумаба по сравнению с 4,5% (n = 6) в группе устекинумаба.
• В таблицах 4 и 5 представлены основные результаты эффективности и профиль безопасности исследования NAVIGATE.

Таблица 4. Показатели эффективности гуселькумаба в сравнении с устекинумабом в исследовании NAVIGATE

DLQI — дерматологический индекс качества жизни; IGA — общая статическая оценка исследователем; PASI 90 — редукция индекса площади и тяжести псориаза на ≥ 90% от исходного уровня; PSSD — дневник симптомов и признаков псориаза.

Таблица 5. Нежелательные явления на протяжении 1–60 недель у пациентов, рандомизированных в группы гуселькумаба или устекинумаба в исследовании NAVIGATE

Гуселькумаб: терапевтический потенциал и перспективы

• Гуселькумаб продемонстрировал убедительные данные высокой эффективности и безопасности при терапии среднетяжелого и тяжелого хронического бляшечного псориаза.
• Клинические испытания III фазы показали достоверное превосходство гуселькумаба над плацебо к 16-й неделе и более выраженную способность достигать полного или почти полного очищения кожи от псориатических бляшек по сравнению с адалимумабом со стабильным сохранением эффекта вплоть до 48-й недели.
• В исследованиях III фазы зафиксированы одни из наиболее высоких показателей достижения PASI 90 среди современных препаратов (к 16-й неделе — 73,3% в VOYAGE 1 и 70,0% в VOYAGE 2). Способность вызывать ответ PASI 90 более чем у 70% пациентов обусловливает выраженное улучшение качества жизни больных.
• Данные исследования NAVIGATE доказали выраженную клиническую эффективность гуселькумаба у пациентов с субоптимальным ответом на терапию устекинумабом.
• К вероятным факторам высокой эффективности гуселькумаба по сравнению с устекинумабом относятся ключевая триггерная роль ИЛ-23 в патогенезе псориаза, более прочная и направленная блокада ИЛ-23 гуселькумабом, оптимизированный режим дозирования, а также отсутствие компенсаторной активации Th17-клеточного ответа, которая может возникать при сопутствующей блокаде ИЛ-12.
• Благоприятный профиль переносимости гуселькумаба свидетельствует о том, что ИЛ-23 является более узкоспецифичным маркером псориатического воспаления по сравнению с фактором некроза опухоли-альфа (ФНО-α) и ИЛ-17.
• Таргетное ингибирование ИЛ-23 — регуляторного цитокина, запускающего каскад множества эффекторных медиаторов воспаления, — обеспечивает высокую силу и клиническую стойкость ответа на терапию вплоть до 48-й недели и далее.
• Для детального изучения долгосрочной эффективности и профиля безопасности гуселькумаба требуются дальнейшие многолетние наблюдательные когортные исследования.

Официальные инструкции по медицинскому применению препаратов служат первоисточником информации о зарегистрированных показаниях, режимах дозирования и мерах предосторожности. Перед назначением терапии ознакомьтесь с актуальной инструкцией, утвержденной регуляторными органами вашей страны.

Рекомендуется обращаться к материалам национальных профильных ведомств, таких как Государственный реестр лекарственных средств (ГРЛС Минздрава РФ), Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), Управление терапевтических товаров Австралии (TGA), Агентство по регулированию лекарственных средств и изделий медицинского назначения Великобритании (MHRA) или национальным формулярам (включая Британский национальный формуляр (BNF)).

Список литературы

• Blauvelt A, Papp KA, Griffiths CE, et al. Efficacy and safety of guselkumab, an anti-interleukin-23 monoclonal antibody, compared with adalimumab for the continuous treatment of patients with moderate to severe psoriasis: results from the phase III, double-blinded, placebo- and active comparator-controlled VOYAGE 1 trial. J Am Acad Dermatol 2017; 76: 405–17. DOI: 10.1016/j.jaad.2016.11.041. PubMed.
• Reich K, Armstrong AW, Foley P, et al. Efficacy and safety of guselkumab, an anti-interleukin-23 monoclonal antibody, compared with adalimumab for the treatment of patients with moderate to severe psoriasis with randomized withdrawal and retreatment: results from the phase III, double-blind, placebo- and active comparator-controlled VOYAGE 2 trial. J Am Acad Dermatol 2017; 76: 418–31. DOI: 10.1016/j.jaad.2016.11.042. PubMed.
• Lebwohl M, Strober B, Menter A, et al. Phase 3 studies comparing brodalumab with ustekinumab in psoriasis. N Engl J Med 2015; 373: 1318–28. PubMed
• Nakamura M, Lee K, Jeon C, et al. Guselkumab for the treatment of psoriasis: a review of Phase III trials. Dermatol Ther (Heidelb) 2017; 7: 281–92. PubMed
• Gordon KB, Blauvelt A, Foley P, et al. Efficacy of guselkumab in subpopulations of patients with moderate-to-severe plaque psoriasis: a pooled analysis of the phase III VOYAGE 1 and VOYAGE 2 studies. Br J Dermatol 2018; 178: 132–9. DOI: 10.1111/bjd.16008. PubMed
• Langley RG, Tsai TF, Flavin S, et al. Efficacy and safety of guselkumab in patients with psoriasis who have an inadequate response to ustekinumab: results of the randomized, double-blind, Phase III NAVIGATE trial. Br J Dermatol 2018; 178: 114–23. DOI: 10.1111/bjd.15750. PubMed

Материалы DermNet

• Гуселькумаб
• Бляшечный псориаз
• Лечение псориаза
• Биологические препараты при псориазе