Что такое цемиплимаб?
Цемиплимаб (также известный как цемиплимаб-rwlc; торговое наименование Либтайо® / Libtayo®; Regeneron Pharmaceuticals Inc., Нью-Йорк, США) представляет собой моноклональное антитело, применяемое для терапии пациентов с распространенным плоскоклеточным раком кожи (ПРК).
Цемиплимаб был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения пациентов с метастатическим или местнораспространенным плоскоклеточным раком кожи, которым не показано радикальное хирургическое вмешательство или лучевая терапия.
Цемиплимаб рассматривался FDA в рамках процедуры приоритетного рассмотрения (priority review), которая применяется для лекарственных средств, обеспечивающих существенные преимущества в безопасности или эффективности при терапии тяжелых и жизнеугрожающих состояний.
Цемиплимаб стал первым таргетным иммуноонкологическим препаратом, специально одобренным и доступным в США для лечения распространенного плоскоклеточного рака кожи. Компании Regeneron и Sanofi-Aventis (Нью-Джерси, США) совместно выводят цемиплимаб на американский рынок. Препарат относится к классу ингибиторов контрольных точек иммунного ответа (чекпойнт-ингибиторов), действие которых направлено на усиление собственного противоопухолевого Т-клеточного иммунного ответа организма.
В апреле 2018 года Европейское агентство лекарственных средств (EMA) приняло к рассмотрению заявку на получение регистрационного удостоверения цемиплимаба для лечения пациентов с метастатическим или местнораспространенным ПРК, не являющихся кандидатами на оперативное вмешательство.
Процедура рассмотрения заявки EMA должна была завершиться в первой половине 2019 года. На тот момент в ЕС отсутствовали одобренные методы специфической терапии распространенного ПРК. Также готовилась подача регуляторных заявок в других странах мира.
В настоящее время цемиплимаб пока недоступен в Новой Зеландии.
Доказательная база клинических исследований цемиплимаба
Результаты ключевой программы клинических исследований при распространенном плоскоклеточном раке кожи
Одобрение цемиплимаба FDA было основано на объединенном анализе данных открытого многоцентрового нерандомизированного клинического исследования фазы II EMPOWER-CSCC-1 (Исследование 1540) и двух когорт расширения пациентов с распространенным ПРК из многоцентрового открытого нерандомизированного исследования фазы I (Исследование 1423). В совокупности эти протоколы составили крупнейшую проспективную базу клинических данных по распространенному плоскоклеточному раку кожи.
Основными показателями эффективности в исследовании EMPOWER-CSCC-1 и двух когортах расширения были подтвержденная частота объективного ответа (ЧОО; ORR), оцениваемая независимым центральным экспертным комитетом (ICR), и определяемая им же длительность ответа (ДО; DOR).
У пациентов с метастатическим ПРК без визуально определяемых наружных очагов ЧОО оценивалась по критериям оценки ответа солидных опухолей RECIST 1.1. У пациентов с визуально определяемыми наружными очагами поражения (местнораспространенный и метастатический ПРК) ЧОО рассчитывалась по комбинированной конечной точке, объединяющей данные радиологической оценки независимого комитета (RECIST 1.1) и стандартизированную цифровую медицинскую фотографию (по критериям Всемирной организации здравоохранения).
Анализ эффективности проводился после того, как все включенные пациенты наблюдались не менее 6 месяцев.
Пациенты получали цемиплимаб в дозе 3 мг/кг внутривенно каждые 2 недели в течение периода до 48 недель в Исследовании 1423 или до 96 недель в Исследовании 1540. Терапия продолжалась до прогрессирования заболевания, развития неприемлемой токсичности или завершения запланированного курса. Оценка опухолевого ответа проводилась каждые 8 недель.
Критериями исключения из обоих исследований являлись:
- Аутоиммунные заболевания, требовавшие системной терапии иммуносупрессивными препаратами в течение предшествующих 5 лет;
- Трансплантация солидных органов в анамнезе;
- Предшествующая терапия моноклональными антителами против белка запрограммированной клеточной гибели 1 (PD-1), его лиганда (PD-L1) или другими ингибиторами контрольных точек иммунитета;
- ВИЧ-инфекция;
- Вирусный гепатит B или гепатит C;
- Функциональный статус по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥ 2.
Объединенные результаты оценки эффективности (n = 108) в исследовании EMPOWER-CSCC-1 и двух когортах расширения исследования фазы I представлены в таблице ниже:
Конечные точки эффективности* |
Метастатический ПРК (n = 75) |
Местнораспространенный ПРК (n = 33) |
Объединенная когорта ПРК (n = 108) |
Подтвержденный объективный ответ (ЧОО) |
|||
ЧОО (95% доверительный интервал [ДИ]) |
47% (35–59) |
49% (31–67) |
47% (38–57) |
Частота полного ответа (ЧПО)† |
5% |
0% |
4% |
Частота частичного ответа (ЧЧО) |
41% |
49% |
44% |
Длительность ответа (ДО) |
|||
Диапазон, месяцев |
3–15+ |
1–13+ |
1–15+ |
Пациенты с ДО > 6 месяцев, n (%) |
21 (60%) |
10 (63%) |
31 (61%) |
* Медиана продолжительности наблюдения: метастатический ПРК — 8,1 мес.; местнораспространенный ПРК — 10,2 мес.; объединенная группа ПРК — 8,9 мес.
† Включает пациентов с полной эпителизацией и регрессом предшествующего кожного поражения; у пациентов с местнораспространенным ПРК в исследовании EMPOWER-CSCC-1 для подтверждения полного ответа требовалось проведение контрольной биопсии.
Нежелательные явления
В объединенном анализе профиля безопасности (n = 163) исследования EMPOWER-CSCC-1 и двух когорт фазы I наиболее частыми нежелательными явлениями были:
- Повышенная утомляемость и астения (29%)
- Кожная сыпь (25%)
- Диарея (22%).
У 5% пациентов терапия цемиплимабом была окончательно прекращена из-за развития следующих нежелательных реакций:
- Иммуноопосредованный пневмонит
- Аутоиммунный миокардит
- Гепатит
- Асептический менингит
- Комплексный регионарный болевой синдром
- Кашель
- Мышечная слабость (миастенический синдром).
Серьезные нежелательные реакции (СНР) были зарегистрированы у 28% пациентов. К СНР, возникавшим не менее чем у 2% пациентов, относились:
- Инфекции кожи и подкожной клетчатки (целлюлит / флегмона)
- Сепсис
- Пневмония
- Пневмонит
- Инфекции мочевыводящих путей.
Нежелательные явления, наблюдавшиеся менее чем у 10% больных с распространенным ПРК при терапии цемиплимабом в исследованиях 1423 и 1540, включали:
- Сыпь
- Кожный зуд
- Диарею
- Тошноту
- Запоры
- Утомляемость
- Скелетно-мышечную боль (артралгии, миалгии)
- Снижение аппетита (анорексию).
Лабораторные отклонения
Ниже приведены отклонения лабораторных показателей 3-й и 4-й степени тяжести по классификации CTCAE, которые ухудшились по сравнению с исходным уровнем у менее чем 1% пациентов с распространенным ПРК, получавших цемиплимаб в протоколах 1423 и 1540.
Биохимические показатели
Зарегистрированные нарушения включали:
- Повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) (3%)
- Увеличение международного нормализованного отношения (МНО) (2%)
- Гипоальбуминемию (1%).
Гематологические показатели
Нарушения включали:
- Лимфопению (7%)
- Анемию (2%).
Электролитные нарушения
Отклонения включали:
- Гипофосфатемию (4%)
- Гипонатриемию (3%)
- Гиперкальциемию (1%).
Цемиплимаб — терапевтические перспективы
- Цемиплимаб представляет собой важнейшую опцию иммунотерапии, закрывающую значимую клиническую потребность у пациентов с распространенным плоскоклеточным раком кожи, которые исчерпали возможности хирургического или лучевого лечения.
- Профиль безопасности цемиплимаба, зафиксированный в клинических испытаниях, сопоставим с профилем других зарегистрированных ингибиторов рецептора PD-1.
- Результаты клинических исследований продемонстрировали объективный противоопухолевый ответ приблизительно у половины пролеченных пациентов.
- В настоящее время цемиплимаб активно изучается в исследованиях III фазы по расширенным показаниям, включая местнораспространенный и метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), рак шейки матки и базальноклеточный рак кожи (базалиому).
Официальные инструкции по медицинскому применению лекарственных средств являются основным источником достоверной информации о препарате, включая зарегистрированные показания, режим дозирования и профиль безопасности. Перед назначением ознакомьтесь с Государственным реестром лекарственных средств (ГРЛС) или локальной инструкцией вашей страны.
Рекомендуется обращаться к материалам национальных регуляторных органов: Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), Австралийского управления терапевтических товаров (TGA), Британского агентства по регулированию лекарственных средств и изделий медицинского назначения (MHRA), европейского формуляра EMC, Medsafe (Новая Зеландия), а также к национальным руководствам и формулярам (включая клинические рекомендации Минздрава РФ, BNF, NZF).
Список литературы
- Papadopoulos KP, Owonikoko TK, Johnson ML, et al. REGN2810: A fully human anti-PD-1 monoclonal antibody, for patients with unresectable locally advanced or metastatic cutaneous squamous cell carcinoma (CSCC) — Initial safety and efficacy from expansion cohorts (ECs) of phase I study. J Clin Oncol 2017; 35. Journal
- Rischin CD, Migden MR, Chang A, et al. Primary analysis of phase 2 results for cemiplimab, a human monoclonal anti-PD-1, in patients with metastatic cutaneous squamous cell carcinoma (mCSCC). J Clin Oncol. 2018; 36. Journal
- Migden MR, Rischin CD, Schmults A, et al. PD-1 blockade with cemiplimab in advanced cutaneous squamous-cell carcinoma. N Engl J Med 2018; 379: 341–51. doi: 10.1056/NEJMoa1805131. PubMed