Что такое агонисты рецепторов ГПП-1?

Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1, GLP-1) — это инкретиновый гормон, играющий ключевую роль в гомеостазе глюкозы. Основная физиологическая функция ГПП-1 заключается в стимуляции глюкозозависимой секреции инсулина поджелудочной железой. Агонисты рецепторов ГПП-1 воспроизводят и усиливают эффекты эндогенного гормона: снижают гликемию, подавляют системное воспаление, замедляют опорожнение желудка и повышают чувство насыщения. Активация сигнальных путей ГПП-1 способствует снижению воспалительного ответа в различных органах и тканях, экспрессирующих данные рецепторы, реализуя протективное и регулирующее действие.

Сигнальные пути ГПП-1

Механизм, посредством которого ГПП-1 стимулирует глюкозозависимую секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы, заключается в следующем. В норме алиментарное поступление углеводов вызывает подъем уровня глюкозы крови и активирует метаболизм глюкозы в β-клетках. При сахарном диабете 2 типа метаболизм β-клеток нарушается, что приводит к стойкой гипергликемии.

Агонисты ГПП-1 связываются со специфическими рецепторами на поверхности β-клеток, вызывая повышение концентрации внутриклеточного цАМФ (cAMP). цАМФ активирует протеинкиназу А и фактор Epac2, которые стимулируют экзоцитоз инсулина. Длительная стимуляция рецепторов ГПП-1 также активирует гликолиз и продукцию АТФ в β-клетках путем повышающей регуляции (ап-регуляции) гликолитических ферментов.

Молекулярные механизмы противовоспалительного действия ГПП-1 продолжают изучаться; установлено, что они включают регуляцию пролиферации лимфоцитов и поддержание пула периферических регуляторных Т-клеток (Treg).

Иллюстрация из: Carlessi, R., Chen, Y., Rowlands, J., Cruzat, V. F., Keane, K. N., Egan, L., Mamotte, C., Stokes, R., Gunton, J. E., Bittencourt, P. I. H. de, & Newsholme, P. (2017). GLP-1 receptor signalling promotes β-cell glucose metabolism via mTOR-dependent HIF-1α activation. Scientific Reports, 7(1). https://doi.org/10.1038/s41598-017-02838-2

Показания к применению агонистов ГПП-1

Наиболее известные по торговым наименованиям — Трулисити (дулаглутид), Оземпик и Вегови (семаглутид), а также Саксенда и Виктоза (лираглутид) — агонисты рецепторов ГПП-1 официально одобрены для лечения сахарного диабета 2 типа и коррекции массы тела при ожирении. Применение препаратов ассоциировано со снижением массы тела приблизительно на 15% за 1–2 года терапии. Наиболее интенсивная потеря веса наблюдается в первые 6 месяцев, что сопровождается улучшением гликемического профиля, контроля артериального давления и снижением уровня триглицеридов.

Дулаглутид (торговое наименование Трулисити) — один из агонистов ГПП-1, применяемых в терапии сахарного диабета

Применение агонистов ГПП-1 в дерматологии

По состоянию на 2024 год агонисты рецепторов ГПП-1 не имеют одобрения FDA для дерматологических показаний, таких как псориаз, гнойный гидраденит или заживление ран. Несмотря на то, что клинические наблюдения демонстрируют улучшение течения данных дерматозов, для официальной регистрации требуются масштабные рандомизированные клинические исследования.

В клинических сериях описана положительная динамика при следующих состояниях на фоне терапии соответствующими агонистами ГПП-1:

Вульгарный бляшечный псориаз — лираглутид

Хронический бляшечный псориаз у пациентки с ИМТ 34 кг/м²

Такие дерматозы, как псориаз, характеризуются гиперпродукцией провоспалительных цитокинов и усилением экспрессии рецепторов к ГПП-1. Применение агонистов ГПП-1 сопровождается регрессом псориатических бляшек благодаря иммуномодулирующему эффекту. Данное действие связывают с уменьшением инфильтрации дермы Т-лимфоцитами и подавлением экспрессии интерлейкина-17 (ИЛ-17). ГПП-1 ингибирует воспалительный каскад, снижая продукцию цитокинов, индуцированных ФНО-α (TNF-α). В Боснии и Герцеговине завершается рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование. Метаанализ 2021 года, включивший 4 контролируемых исследования, показал, что терапия лираглутидом приводит к клиническому улучшению псориаза у пациентов с сахарным диабетом 2 типа независимо от степени снижения веса и гликемического контроля.

Гнойный гидраденит (инверсные акне) — лираглутид, семаглутид

Подмышечный гнойный гидраденит у пациента с ожирением

Это хроническое воспалительное заболевание кожи имеет общие звенья иммунопатогенеза с псориазом. При гнойном гидрадените (acne inversa) наблюдается дисрегуляция секреции адипокинов со сдвигом в сторону провоспалительного пула. Первое клиническое наблюдение успешной терапии гидраденита лираглутидом опубликовано в 2017 году. В публикации 2023 года описано успешное лечение тяжелого гнойного гидраденита пролонгированным семаглутидом: потеря веса составила 24 кг с полным отсутствием рецидивов заболевания на протяжении 6 месяцев наблюдения. Систематические исследования пока ограничены. Поскольку инсулинорезистентность признана ключевым триггером гидраденита, изучение глюкозозависимых эффектов стимуляции рецепторов ГПП-1 при данной патологии представляет значительный клинический интерес.

Репарация ран при сахарном диабете 2 типа

Активируя сигнальный путь цАМФ-PKA (cAMP-PKA), агонисты ГПП-1 защищают эндотелий и фибробласты от оксидативного стресса и блокируют передачу сигналов через рецепторы конечных продуктов гликирования (RAGE). Препараты ускоряют эпителизацию и заживление ран за счет индукции тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ (TIMP), замедляя патологическую деградацию белков экстрацеллюлярного матрикса.

Противопоказания к применению агонистов ГПП-1

  • Синдром множественной эндокринной неоплазии 2 типа (МЭН-2) — риск индукции C-клеточных аденом и карцином щитовидной железы;
  • Медуллярный рак щитовидной железы в личном или семейном анамнезе;
  • Тяжелый диабетический гастропарез;
  • Беременность и период грудного вскармливания;
  • Одновременный прием ингибиторов ДПП-4 (например, вилдаглиптина) вследствие перекрестного механизма действия.

Системные эффекты агонистов ГПП-1

На рисунке ниже суммированы плейотропные эффекты активации рецепторов ГПП-1 в различных органах и системах:

Иллюстрация из: Syed Faizan Mehdi, Suma Pusapati, Muhammad Saad Anwar, Durga Lohana, Kumar, P., Savitri Aninditha Nandula, Fatima Kausar Nawaz, Tracey, K., Yang, H., LeRoith, D., Brownstein, M. J., & Roth, J. (2023). Glucagon-like peptide-1: a multi-faceted anti-inflammatory agent. Frontiers in Immunology, 14. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1148209

Общие побочные эффекты и риски

Среди наиболее частых нежелательных лекарственных реакций выделяют:

  • Симптомы со стороны верхних отделов ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, ощущение переполнения желудка, диспепсия;
  • Острый панкреатит;
  • Острый холецистит и желчнокаменная болезнь;
  • Гипогликемия — преимущественно при комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины;
  • Острое повреждение почек (ОПП) вследствие дегидратации на фоне диареи и рвоты.

Кожные побочные эффекты агонистов ГПП-1

В дерматологической практике описаны следующие побочные реакции:

Проблемы доступности агонистов ГПП-1

В Новой Зеландии дулаглутид (Трулисити) стал первым одобренным препаратом этой группы, субсидируемым государством для терапии сахарного диабета 2 типа с 2021 года. Однако глобальный всплеск спроса привел к выраженному дефициту поставок. В связи с этим государственное агентство Pharmac временно включило лираглутид (Виктоза) в программу компенсации с 1 марта 2023 года.

С 1 мая 2024 года финансирование дулаглутида и лираглутида в Новой Зеландии было ограничено исключительно пациентами, уже начавшими терапию ранее, на фоне сохраняющегося мирового дефицита препаратов.

Библиография

  • Burke OM, Sa B, Cespedes D, Tosti A. Dermatologic Implications of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist Medications. Skin Appendage Disord (2025) https://doi.org/10.1159/000544023. Journal
  • Burke O, Sa B, Cespedes DA, Sechi A, Tosti A. Glucagon-like peptide-1 receptor agonist medications and hair loss: A retrospective cohort study. J Am Acad Dermatol. 2025;92(5):1141–3. Journal
  • Chang G, Chen B, & Zhang L. (2021). Efficacy of GLP-1rA, liraglutide, in plaque psoriasis treatment with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort and before-after studies. Journal of Dermatological Treatment, 33(3), 1299–1305. https://doi.org/10.1080/09546634.2021.1882658. Journal
  • Drumm C, Clowry J, Healy M. L, et al. (2023). Successful treatment of hidradenitis suppurativa with semaglutide. Journal of the American Academy of Dermatology, 89(3), AB89–AB89. Clinical Key.
  • Faurschou A, Zachariae C, & Skov L. (2012). Gastric bypass surgery: Improving psoriasis through a GLP-1-dependent mechanism? Medical Hypotheses, 77(6), 1098–1101. Clinical Key.
  • Jennings L, Nestor L, Molloy O, et al (2016). The treatment of hidradenitis suppurativa with the glucagon‐like peptide‐1 agonist liraglutide. BJD; 177(3): 858–859. Journal
  • Kabahizi A, Wallace B, Lieu L, et al (2021). Glucagon‐like peptide‐1 (GLP‐1) signalling in the brain: From neural circuits and metabolism to therapeutics. BJP; 179(4): 600–624. https://doi.org/10.1111/bph.15682. Journal
  • Long B, Pelletier J, Koyfman A. et al. (2024). GLP-1 agonists: A review for emergency clinicians. Am J Emerg Med. 2024 Apr:78:89-94. doi: 10.1016/j.ajem.2024.01.010. Epub 2024 Jan 12. Journal
  • ‌Sami, A.B. (2014). Effect of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in patients with psoriasis. Ther Adv Endocrinol Metab. 2014 Apr;5(2):34-8. doi: 10.1177/2042018814543483. https://doi.org/10.1177/2042018814543483. Journal

Дополнительные материалы на DermNet