Введение

Экстракорпоральный фотоферез, также известный как экстракорпоральная фотохимиотерапия, представляет собой безопасный иммуномодулирующий метод лечения, спектр показаний к которому постоянно расширяется. Изначально разработанный для терапии синдрома Сезари (лейкемической формы первичной Т-клеточной лимфомы кожи), в настоящее время он также успешно применяется при острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и ряде других патологических состояний.

В мире насчитывается около 200 специализированных центров экстракорпорального фотофереза. Протоколы лечения различаются, и работа по стандартизации оптимальных терапевтических схем продолжается.

Что такое экстракорпоральный фотоферез?

При проведении экстракорпорального фотофереза используются либо закрытые автоматические системы (в которых весь процесс выполняется одним аппаратом), либо раздельные устройства для каждого этапа. Для предотвращения свертывания крови в магистралях контура применяется антикоагулянтная терапия гепарином или цитратом натрия.

Сеансы лечения чаще всего проводятся два дня подряд каждые четыре недели (один цикл в месяц). Оценка клинического ответа выполняется каждые 3 месяца. Если через 6 месяцев адекватного ответа не достигнуто, процедуру прекращают. Процесс включает три этапа и занимает от 2 до 4 часов.

Этап 1: Лейкаферез

Производится забор венозной крови пациента с ее последующим центрифугированием для сепарации и сбора лейкоцитарной фракции (в основном мононуклеарных клеток).

Этап 2: Фотоактивация

Собранные лейкоциты смешиваются с фотосенсибилизатором 8-метоксипсораленом (см. ПУВА-терапия), повышающим чувствительность Т-лимфоцитов к длинноволновому ультрафиолетовому излучению (УФА). Затем суспензия подвергается воздействию УФА-лучей, что вызывает повреждение патологических клеток.

Этап 3: Реинфузия

Обработанная фракция лейкоцитов возвращается в кровеносное русло пациента путем внутривенной инфузии.

Как работает экстракорпоральный фотоферез?

Точный механизм действия экстракорпорального фотофереза до конца не изучен. Существуют следующие гипотезы:

  • Комбинация псоралена и УФА-излучения индуцирует апоптоз (запрограммированную клеточную гибель) патологических клонов Т-лимфоцитов.
  • При возврате в организм апоптотические клетки стимулируют иммунную систему: антигенпрезентирующие клетки распознают специфические антигены опухолевых Т-клеток и запускают системный противоопухолевый цитотоксический иммунный ответ.
  • Менее поврежденные моноциты фагоцитируют апоптотические Т-клетки, что является естественной противоопухолевой реакцией.
  • Моноциты, подвергшиеся воздействию фотосенсибилизации и излучения, дифференцируются в дендритные клетки, регулирующие и нормализующие гиперактивный иммунный ответ [1, 2].

Клинические показания к проведению экстракорпорального фотофереза

Т-клеточная лимфома кожи

Т-клеточная лимфома кожи стала первым официальным одобренным показанием для применения экстракорпорального фотофереза.

Экстракорпоральный фотоферез служит методом первой линии терапии эритродермической и лейкемической формы Т-клеточной лимфомы кожи — синдрома Сезари [3]. Без лечения синдром Сезари имеет неблагоприятный прогноз с медианой выживаемости около 4 лет. Согласно опубликованным данным, общая частота ответа на фотоферез составляет около 43% при частоте полных ремиссий около 10% [4]. Результаты зависят от множества факторов, включая стадию заболевания и протокол лечения.

Экстракорпоральный фотоферез также применяется при грибовидном микозе, в особенности при распространенных стадиях (стадия III) или эритродермической форме.

Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ)

Острая и хроническая формы РТПХ являются тяжелыми и потенциально жизнеугрожающими осложнениями аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Терапией первой линии выступают системные глюкокортикостероиды.

Экстракорпоральный фотоферез рассматривается у пациентов с острой РТПХ, рефрактерных к терапии кортикостероидами (что наблюдается примерно в 50% случаев). Наибольшая эффективность достигается при раннем начале процедуры. Кожные проявления демонстрируют высокую частоту ответа [5]. Частота полной ремиссии достигает 80% при изолированном поражении кожи и около 60% при вовлечении печени или желудочно-кишечного тракта [6]. Более высокая частота ответа отмечается при увеличении частоты сеансов.

При хронической РТПХ экстракорпоральный фотоферез является терапией второй линии у пациентов с резистентностью или непереносимостью кортикостероидов. Метод не подавляет реакцию «трансплантат против лейкоза», сохраняя противоопухолевый эффект донорских клеток, а риск оппортунистических инфекций значительно ниже, чем при использовании стандартных иммуносупрессивных препаратов.

Системная склеродермия

При применении на ранних стадиях системной склеродермии экстракорпоральный фотоферез способствует уменьшению индурации и толщины кожи. Однако на поражение внутренних органов методика существенного влияния не оказывает [7].

Другие показания

Имеются данные об успешном применении экстракорпорального фотофереза у отдельных групп пациентов со следующими заболеваниями:

Возможные побочные эффекты

Экстракорпоральный фотоферез характеризуется хорошей переносимостью и не приводит к генерализованной иммуносупрессии или росту инфекционных осложнений. Нежелательные явления возникают редко и, как правило, слабо выражены. К ним относятся:

  • Транзиторная артериальная гипотензия, сопровождающаяся головокружением во время фазы лейкафереза;
  • Кратковременный субфебрилитет через 2–12 часов после завершения процедуры;
  • Усиление эритемы кожи или зуда через 6–8 часов после сеанса;
  • Временная фотосенсибилизация кожи и глаз;
  • Легкая тромбоцитопения и анемия.

Во время процедуры медицинский персонал ведет непрерывный мониторинг артериального давления и показателей клинического анализа крови. Для поддержания гемодинамики может потребоваться внутривенная инфузия изотонического раствора натрия хлорида.

Пациентам, получающим антигипертензивные препараты, рекомендуется пропустить утренний прием до завершения сеанса фотофереза во избежание резкого падения давления. Пациентам с гипертриглицеридемией рекомендуется воздержаться от приема пищи перед процедурой, поскольку выраженная липемия плазмы снижает эффективность оптической обработки клеток.

Ограничения и сложности метода

Основными ограничениями являются ограниченная доступность аппаратуры, необходимость адекватного венозного доступа, потребность в антикоагулянтной поддержке, исходно низкий гематокрит и высокая стоимость терапии. Оптимальные стандартизированные протоколы применения продолжают исследоваться.

Литература

  1. Gonzalez AL, Berger CL, Remington J, Girardi M, Tigelaar RE, Edelson RL. Integrin Driven Monocyte to Dendritic Cell Conversion in Modified Extracorporeal Photochemotherapy. Clinical and experimental immunology. 2013. Epub 2013/11/06. PubMed
  2. Edelson RL. Mechanistic insights into extracorporeal photochemotherapy: Efficient induction of monocyte-to-dendritic cell maturation. Transfus Apher Sci 2013. Epub 2013/08/28. PubMed
  3. Knobler R, Berlin G, Calzavara-Pinton P, Greinix H, Jaksch P, Laroche L, et al. Guidelines on the use of extracorporeal photopheresis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014 Jan; 28(Suppl 1): 1–37. PubMed Central
  4. Scarisbrick JJ, Taylor P, Holtick U, Makar Y, Douglas K, Berlin G, et al. U.K. consensus statement on the use of extracorporeal photopheresis for treatment of cutaneous T-cell lymphoma and chronic graft-versus-host disease. Br J Dermatol. 2008 Apr;158(4):659-78. Epub 2008/02/05. PubMed
  5. Perotti C, Del Fante C, Viarengo G, Salvaneschi L. Intensive extracorporeal photochemotherapy for severe acute hepatic graft-versus-host disease. Transfusion. 2004;44(10):1531-2. Epub 2004/09/24. PubMed
  6. Greinix HT, Worel N, Knobler R. Role of extracorporeal photopheresis (ECP) in treatment of steroid-refractory acute graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2010 Dec;16(12):1747-8; author reply 9. Epub 2010/07/06. PubMed
  7. Papp G, Horvath IF, Barath S, Gyimesi E, Vegh J, Szodoray P, et al. Immunomodulatory effects of extracorporeal photochemotherapy in systemic sclerosis. Clin Immunol. 2012 Feb;142(2):150–9. doi: 10.1016/j.clim.2011.09.014. PubMed
  8. Reinisch W, Knobler R, Rutgeerts PJ, Ochsenkuhn T, Anderson F, von Tirpitz C, et al. Extracorporeal photopheresis (ECP) in patients with steroid-dependent Crohn's disease: an open-label, multicenter, prospective trial. Inflamm Bowel Dis. 2013 Feb;19(2):293–300. doi: 10.1002/ibd.23012. PubMed
  9. Marques MB, Schwartz J. Update on extracorporeal photopheresis in heart and lung transplantation. J Clin Apher. 2011;26(3):146–51. doi: 10.1002/jca.20274. PubMed
  10. Wollina U, Looks A. Extracorporeal photochemotherapy in cutaneous lupus erythematosus. J Eur Acad Dermatol Venereol. 1999 Sep;13(2):127-30. PubMed
  11. Wolf P, Georgas D, Tomi NS, Schempp CM, Hoffmann K. Extracorporeal photochemotherapy as systemic monotherapy of severe, refractory atopic dermatitis: results from a prospective trial. Photochem Photobiol Sci. 2013 Jan;12(1):174-81. 2013;12(1):174–81. PubMed
  12. Wollina U, Lange D, Looks A. Short-time extracorporeal photochemotherapy in the treatment of drug-resistant autoimmune bullous diseases. Dermatology. 1999;198(2):140-4. Epub 1999/05/15. PubMed
  13. Ludvigsson J, Samuelsson U, Ernerudh J, Johansson C, Stenhammar L, Berlin G. Photopheresis at onset of type 1 diabetes: a randomised, double blind, placebo controlled trial. Arch Dis Child. 2001 Aug; 85(2): 149–154. PubMed Central

На сайте DermNet

Другие источники