Введение

Иксекизумаб (Taltz® / Талтс®) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело подкласса иммуноглобулинов G (IgG), разработанное компанией Eli Lilly and Company. Препарат был одобрен в США (март 2016 г.) и странах Европы (апрель 2016 г.) для лечения бляшечного псориаза.

Иксекизумаб является специфическим ингибитором интерлейкина-17A (ИЛ-17A, IL-17A) — провоспалительного цитокина, играющего ключевую роль в развитии ряда воспалительных заболеваний, включая псориаз.

Эффективность иксекизумаба в терапии бляшечного псориаза среднетяжелой и тяжелой степени оценивалась в трех рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях: UNCOVER-1, UNCOVER-2 и UNCOVER-3. В исследованиях UNCOVER-2 и UNCOVER-3 также проводилось прямое сравнение иксекизумаба с этанерцептом.

Опыт клинических исследований

UNCOVER-1: эффективность и нежелательные реакции

UNCOVER-1 представляло собой проспективное двойное слепое многоцентровое исследование с участием 1296 пациентов, рандомизированных в соотношении 1:1:1 на получение иксекизумаба по 80 мг каждые 2 недели (Q2W), иксекизумаба по 80 мг каждые 4 недели (Q4W) или плацебо соответственно.

  • Пациенты в группах иксекизумаба получали начальную дозу 160 мг однократно на 0-й неделе, затем — по 80 мг Q2W или Q4W.
  • Все пациенты получали две подкожные инъекции (иксекизумаб или плацебо) на 0-й неделе и по одной подкожной инъекции (иксекизумаб или плацебо) на 2, 4, 6, 8 и 10-й неделях.
  • Ко-первичными конечными точками эффективности на 12-й неделе в данном исследовании были улучшение индекса площади и тяжести псориаза (PASI) не менее чем на 75% (PASI 75) и снижение статической общей оценки врача (sPGA) до 0 («чистая кожа») или 1 («почти чистая кожа») с улучшением как минимум на 2 балла от исходного уровня.
  • Индекс PASI отражает распространенность и выраженность псориаза путем оценки средней выраженности эритемы, инфильтрации (толщины) и шелушения очагов поражения кожи (каждый признак оценивается по шкале от 0 до 4) с поправкой на площадь пораженной поверхности тела.
  • Шкала sPGA отражает общую врачебную оценку тяжести псориатических элементов у пациента в определенный момент времени и является обязательным критерием, используемым FDA для оценки эффективности.
  • У 89,1% и 82,6% пациентов, получавших иксекизумаб 1 раз в 2 недели (n = 433) или 1 раз в 4 недели (n = 432) на протяжении 12 недель, было достигнуто улучшение PASI ≥ 75% (PASI 75) по сравнению с 3,5% в группе плацебо (n = 431; p < 0,001 для обоих режимов дозирования иксекизумаба в сравнении с плацебо).
  • Доля пациентов, достигших показателя sPGA 0 или 1, составила 81,8% и 76,4% для режимов иксекизумаба Q2W и Q4W соответственно по сравнению с 3,2% в группе плацебо (P < 0,001).
  • Через 12 недель пациенты, ответившие на терапию иксекизумабом, были повторно рандомизированы на 48-недельное лечение иксекизумабом в дозе 80 мг каждые 4 недели (n = 229), каждые 12 недель (n = 227) или плацебо (n = 226).
  • К 60-й неделе показатели sPGA 0 или 1, PASI 75 и PASI 100 сохранялись у 72,9%, 77,7% и 52% пациентов, получавших иксекизумаб соответственно.
  • Наиболее частыми (> 1%) нежелательными явлениями были назофарингит, эритема и болезненность в месте инъекции.
  • Частота развития кандидозной инфекции к 12-й неделе составила 0,9% и 0,6% в группах иксекизумаба Q2W и Q4W соответственно по сравнению с 0,5% в группе плацебо.
  • Различия в частоте нежелательных явлений не были статистически значимыми, так как статистическая мощность исследования рассчитывалась для выявления различий в эффективности, а не в частоте осложнений.

UNCOVER-2: эффективность и нежелательные явления

В исследовании UNCOVER-2 1224 пациента были рандомизированы для получения подкожных инъекций плацебо (n = 168), этанерцепта (n = 358) или иксекизумаба каждые 2 недели (Q2W; n = 351) либо каждые 4 недели (Q4W; n = 347).

  • Участники получали подкожно плацебо, этанерцепт (по 50 мг два раза в неделю) либо одну инъекцию 80 мг иксекизумаба каждые две или каждые четыре недели после нагрузочной дозы 160 мг.
  • Ослепление обеспечивалось за счет дизайна с двойной имитацией (double-dummy).
  • Ко-первичными конечными точками эффективности являлись доли пациентов, достигших оценки sPGA 0 или 1 и улучшения PASI на 75% и более к 12-й неделе. Анализ проводился в популяции всех рандомизированных пациентов (ITT).
  • Вторичными конечными точками были достижение PASI 90, PASI 100, числовая рейтинговая шкала выраженности кожного зуда и Дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ / DLQI).
  • К 12-й неделе исследование продемонстрировало статистически значимое превосходство иксекизумаба в дозах 80 мг Q2W и 80 мг Q4W над плацебо.
  • Доля пациентов, достигших ответа PASI 75, составила 89,7% и 77,5% для групп иксекизумаба Q2W и Q4W соответственно по сравнению с 2,4% в группе плацебо (P < 0,0001 против плацебо).
  • Показатель sPGA 0 или 1 был достигнут у 83,2% и 72,9% пациентов при режимах Q2W и Q4W соответственно против 2,4% в группе плацебо (P < 0,0001 против плацебо).
  • Оба режима дозирования иксекизумаба статистически превосходили плацебо по частоте достижения PASI 90, PASI 100 и улучшению DLQI (P < 0,0001 против плацебо).
  • В сравнении с этанерцептом в дозе 50 мг дважды в неделю оба режима иксекизумаба (80 мг Q2W и Q4W) продемонстрировали статистически значимое превосходство по доле пациентов, достигших PASI 75 и sPGA 0 или 1 на 12-й неделе (P < 0,0001 против этанерцепта).
  • К 12-й неделе более высокая доля пациентов, получавших иксекизумаб 80 мг Q2W и 80 мг Q4W, испытывала нежелательные явления, связанные с лечением (61,7% и 58,8% соответственно) по сравнению с плацебо.
  • Наиболее частыми нежелательными явлениями были назофарингит, реакции в месте инъекции и головная боль.
  • Инфекционные осложнения были зарегистрированы у 29,7% и 28,8% пациентов, получавших иксекизумаб 80 мг Q2W и 80 мг Q4W соответственно, по сравнению с 27,5% в группе плацебо.
  • Частота кандидозной инфекции к 12-й неделе составила 1,5% и 0,3% для режимов иксекизумаба Q2W и Q4W соответственно по сравнению с 0,6% в группе плацебо.
  • Все случаи кандидоза (инфекции, вызванные Candida) имели легкую или умеренную степень выраженности и разрешились без отмены терапии.
  • Частота серьезных нежелательных явлений на 12-й неделе составила 1,4%, 2,3% и 1,2% для групп иксекизумаба Q2W, Q4W и плацебо соответственно.
  • К 12-й неделе нейтропения была зарегистрирована у 8,6% пациентов в группе иксекизумаба Q2W и у 7,6% в группе Q4W по сравнению с 4,8% в группе плацебо.
  • Случаи нейтропении носили легкий и транзиторный характер и не сопровождались развитием вторичных инфекций.
  • Важно отметить, что межгрупповые различия по частоте нежелательных явлений не были статистически значимыми, поскольку исследования изначально планировались для оценки различий в эффективности.

UNCOVER-3: эффективность и нежелательные явления

Пациенты в исследовании UNCOVER-3 были рандомизированы на группы получения плацебо (n = 193), этанерцепта (n = 382), иксекизумаба каждые 2 недели (Q2W; n = 385) или иксекизумаба каждые 4 недели (Q4W; n = 386).

  • Первичные и вторичные конечные точки эффективности были аналогичны протоколу исследования UNCOVER-2.
  • Как и в предыдущих протоколах, в UNCOVER-3 было подтверждено статистически значимое превосходство иксекизумаба 80 мг Q2W и 80 мг Q4W над плацебо.
  • Доля пациентов, достигших ответа PASI 75, составила 87,3% и 84,2% в группах иксекизумаба Q2W и Q4W соответственно по сравнению с 7,3% в группе плацебо (P < 0,0001 против плацебо).
  • Доля участников с sPGA 0 или 1 достигла 80,5% и 75,4% для иксекизумаба Q2W и Q4W соответственно против 6,7% в группе плацебо (P < 0,0001 против плацебо).
  • Оба режима введения иксекизумаба продемонстрировали статистическое превосходство над плацебо по вторичным показателям PASI 90, PASI 100 и оценке DLQI (P < 0,0001 против плацебо).
  • Аналогично исследованию UNCOVER-2, иксекизумаб в дозах 80 мг Q2W и Q4W превзошел этанерцепт в дозе 50 мг два раза в неделю по доле пациентов, достигших PASI 75 и sPGA 0/1 на 12-й неделе (P < 0,0001 против этанерцепта).
  • Среди нежелательных явлений чаще всего отмечались назофарингит, реакции в месте введения, инфекции верхних дыхательных путей и головная боль.
  • К 12-й неделе у большей доли пациентов на фоне иксекизумаба 80 мг Q2W и 80 мг Q4W отмечались нежелательные явления, возникшие в процессе лечения (53,4% и 56,3% соответственно), или инфекции (21,4% и 23,0% соответственно) по сравнению с группой плацебо (нежелательные явления: 36,3%, инфекции: 14,0%).
  • Частота выявления кандидозных инфекций (Candida) на 12-й неделе составила 1,8% и 0,8% для групп иксекизумаба Q2W и Q4W соответственно по сравнению с 0,5% в группе контроля.
  • Частота развития серьезных нежелательных явлений к 12-й неделе составила 2,3%, 1,6% и 2,6% для пациентов, получавших иксекизумаб Q2W, Q4W или плацебо соответственно.
  • На 12-й неделе нейтропения фиксировалась у 8,9% пациентов на режиме Q2W и у 9,5% на режиме Q4W по сравнению с 1,0% в группе плацебо.
  • Случаи нейтропении протекали легко, были преходящими и не ассоциировались с инфекциями.
  • Различия по нежелательным явлениям не достигали статистической достоверности, поскольку исследование не обладало достаточной мощностью для валидации этих исходов между активной терапией и контролем.
  • Сводные данные по эффективности в исследованиях UNCOVER-1, 2 и 3 на 12-й неделе представлены в Таблице 1.

Таблица 1: Результаты эффективности на 12-й неделе у взрослых пациентов с бляшечным псориазом в исследованиях 1, 2 и 3

N = число пациентов в популяции всех рандомизированных пациентов (intent-to-treat)

Объединенные результаты по безопасности в исследованиях UNCOVER-1, 2 и 3

Нежелательные явления

В Таблице 2 приведены нежелательные реакции, зарегистрированные с частотой ≥ 1% в объединенной когорте пациентов, получавших иксекизумаб, в сравнении с группами этанерцепта и плацебо в течение 12-недельного периода терапии.

Таблица 2: Нежелательные реакции у ≥1% пациентов группы иксекизумаба (Талтс) в сравнении с плацебо при лечении бляшечного псориаза у взрослых (исследования 1, 2 и 3)

Нежелательные реакции

Иксекизумаб 80 мг Q2W (N = 1167) n (%)

Этанерцепт (N = 287) n (%)

Плацебо (N = 791) n (%)

Реакции в месте инъекции

196 (17)

32 (11)

26 (3)

Инфекции верхних дыхательных путей*

163 (14)

23 (8)

101 (13)

Тошнота

23 (2)

1 (1)

5 (1)

Микозы гладкой кожи / дерматофитии (Tinea)

17 (2)

0

1 (1)

*Кластер инфекций верхних дыхательных путей включает назофарингит и риновирусную инфекцию.

Перспективы применения иксекизумаба

  • Значительная доля пациентов с псориазом достигает полного или почти полного очищения кожи на фоне терапии иксекизумабом быстрым и стойким образом, что подтверждает концепцию о ключевой роли ИЛ-17A в иммунопатогенезе псориаза.
  • Режимы дозирования иксекизумаба по 80 мг Q2W и 80 мг Q4W продемонстрировали более высокую эффективность по показателям PASI 75, PASI 90 и PASI 100 на 12-й неделе терапии по сравнению с этанерцептом (по 50 мг дважды в неделю) и плацебо. Полученный терапевтический ответ сохраняется до 60-й недели и более.
  • Секукинумаб в настоящее время является еще одним одобренным FDA ингибитором сигнального пути ИЛ-17 для терапии бляшечного псориаза.
  • До настоящего времени прямых сравнительных исследований («head-to-head») между этими препаратами для однозначного сопоставления их эффективности и профиля безопасности не проводилось.
  • Клиническое исследование фазы III продемонстрировало статистически достоверное превосходство иксекизумаба над плацебо в терапии пациентов с активным псориатическим артритом к 24-й неделе по критерию 20% улучшения согласно критериям Американской коллегии ревматологов (ACR20).
  • Таким образом, иксекизумаб может успешно применяться не только для купирования кожных проявлений, но и для облегчения симптомов артрита, а также потенциального снижения сердечно-сосудистых рисков, ассоциированных с повышенной экспрессией ИЛ-17 у пациентов с псориазом.

Официальные инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов служат первоисточником информации о зарегистрированных показаниях, схемах дозирования и профиле безопасности. Перед назначением ознакомьтесь с актуальной инструкцией, действующей в вашей стране.

Рекомендуется обращаться к материалам национальных регуляторных органов в сфере обращения лекарственных средств: Австралийского управления по терапевтическим товарам (TGA), Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), Агентства по контролю лекарственных средств и изделий медицинского назначения Великобритании (MHRA) / emc, агентства Новой Зеландии Medsafe, либо к признанным национальным формулярам: Новозеландскому лекарственному формуляру (NZF), Педиатрическому формуляру Новой Зеландии (NZFC), Британскому национальному формуляру (BNF) и Британскому детскому национальному формуляру (BNFC).

Литература

  • Gordon KB. Ixekizumab for treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis: 60-week results from a double-blind phase 3 induction and randomized withdrawal study (UNCOVER-1). Presented at: 73rd Annual Meeting of the American Academy of Dermatology; San Francisco; 2015 [Abstract F010].
  • Griffiths CE, Reich K, Lebwohl M, van de Kerkhof P, Paul C, Menter A, et al Comparison of ixekizumab with etanercept or placebo in moderate-to-severe psoriasis (UNCOVER-2 and UNCOVER-3): results from two phase 3 randomised trials. Lancet. 2015 Aug 8; 386(9993):541–51. PubMed
  • Gan EY, Chong WS, Tey HL. Therapeutic strategies in psoriasis patients with psoriatic arthritis: focus on new agents. BioDrugs. 2013 Aug; 27(4):359–73. PubMed
  • Armstrong AW, Lynde CW, McBride SR et al. Effect of Ixekizumab Treatment on Work Productivity for Patients With Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis: Analysis of Results From 3 Randomized Phase 3 Clinical Trials. JAMA Dermatol. 2016 Mar 7. doi: 10.1001/jamadermatol.2016.0269. [Epub ahead of print]. PubMed

Материалы на DermNet

Дополнительные ресурсы

 

Книги по дерматологии