Введение

Цидофовир (Gilead Sciences; Калифорния, США) — это мощный противовирусный препарат, одобренный для лечения цитомегаловирусного ретинита у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) на фоне инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

В ряде небольших исследований и описаний клинических случаев сообщается об успешном применении цидофовира местно (топически) или путем внутриочагового введения при вирусных заболеваниях кожи.

В Новой Зеландии цидофовир не зарегистрирован.

Показания к применению цидофовира в дерматологии вне инструкции (off-label)

Не зарегистрированные в официальных инструкциях случаи дерматологического применения цидофовира включают:

Инфекции, вызванные вирусом папилломы человека (ВПЧ)

Аногенитальные бородавки

Вирусные бородавки аногенитальной области вызываются вирусом папилломы человека (ВПЧ) 6-го и 11-го типов (в ряде источников ошибочно упоминается 8-й), а в некоторых случаях — 16-го и 18-го типов.

  • Опубликован ряд клинических наблюдений и результатов I/II фазы клинических исследований с участием пациентов как с нормальным иммунным статусом, так и с иммунодефицитом, в которых ежедневное нанесение топического геля цидофовира в концентрации 0,3%, 1% или 3% в течение 5–14 дней приводило к полному или частичному регрессу аногенитальных бородавок.
  • Системных токсических эффектов зарегистрировано не было, однако отмечались дозозависимые локальные реакции легкой и умеренной степени выраженности в месте нанесения.
  • Цидофовир представляет собой перспективный альтернативный метод терапии элементов, резистентных к стандартным методам лечения.
  • Для окончательного подтверждения клинической эффективности и профиля безопасности топического цидофовира при терапии аногенитальных бородавок необходимы контролируемые клинические исследования.

Папилломатоз гортани

Рецидивирующий респираторный папилломатоз — заболевание, характеризующееся формированием вирусных папиллом в верхних дыхательных путях.

  • В большинстве случаев поражается гортань, однако в патологический процесс могут вовлекаться ротовая полость, трахея и бронхи. Значительно реже поражаются легкие и пищевод.
  • Патология встречается как у взрослых, так и у детей, приводя к обструкции дыхательных путей и изменению голоса (дисфонии).
  • В качестве дополнения к хирургической циторедукции (дебулкингу) предложен ряд адъювантных средств, включая противовирусные препараты для системного или внутриочагового введения.
  • Описаны успешные клинические случаи и небольшие серии наблюдений применения внутриочаговых инъекций цидофовира в качестве адъювантной терапии рецидивирующего папилломатоза гортани, ассоциированного с ВПЧ 6 и/или 11 типов.
  • Цидофовир вводился интралезионально в концентрациях от 2,5 до 15 мг/мл непосредственно в ходе хирургического удаления образований.
  • Частота терапевтического ответа варьировала от 56,25% до 82,3%, а длительность безрецидивного периода составляла от 10,05 до 49 месяцев.
  • Требуются дальнейшие исследования для уточнения оптимальных дозировок, кратности введения и продолжительности курсовой терапии.

Вульгарные бородавки

Вульгарные (простые) бородавки также являются следствием инфицирования различными типами ВПЧ. Подошвенная поверхность стоп служит одной из наиболее частых локализаций.

  • Лечение простых бородавок нередко представляет сложную задачу, особенно у пациентов с иммуносупрессией, а также при резистентности или непереносимости препаратов салициловой кислоты и криодеструкции. Опубликовано несколько клинических наблюдений об успешном применении топического цидофовира в терапии подошвенных бородавок.
  • В большинстве публикаций положительная динамика и регресс элементов отмечались в течение 10–12 недель от начала терапии 3% кремом цидофовира при нанесении 1–2 раза в сутки.
  • Поскольку двойные слепые плацебо-контролируемые исследования не проводились, единый консенсус относительно оптимальной концентрации препарата (обычно от 1% до 3%), схемы нанесения (1–2 раза в день, под окклюзию или без нее) и продолжительности курса в настоящее время отсутствует.

Герпесвирусные инфекции

ВИЧ-ассоциированная саркома Капоши

Саркома Капоши этиологически связана с герпесвирусом, ассоциированным с саркомой Капоши (KSHV), также известным как вирус герпеса человека 8-го типа (ВГЧ-8).

  • Клинически процесс манифестирует эритематозными, багровыми или синюшными пятнами, папулами и узлами на коже и слизистых оболочках, которые могут изъязвляться и вызывать выраженную болезненность.
  • Исследования in vitro на инфицированных KSHV клеточных линиях продемонстрировали, что цидофовир является активным ингибитором репликации данного вируса.
  • В клиническом наблюдении из США у пациента со СПИДом и цитомегаловирусным (ЦМВ) ретинитом на фоне системной терапии цидофовиром наблюдался регресс локализованных очагов саркомы Капоши.
  • Тем не менее другие опубликованные наблюдения не подтвердили убедительной терапевтической пользы внутривенного введения цидофовира при саркоме Капоши.

Инфекция, вызванная вирусом простого герпеса (ВПГ)

Простой герпес характеризуется появлением сгруппированных везикулезных высыпаний. Вирус простого герпеса 1-го типа (ВПГ-1) преимущественно вызывает поражение орофациальной зоны («простуда на губах»), тогда как ВПГ-2 чаще служит причиной генитального герпеса.

  • В канадском многоцентровом исследовании I/II фазы с эскалацией доз изучалось однократное нанесение геля цидофовира для купирования рецидивов генитального герпеса; была продемонстрирована эффективность препарата у соматически сохранных пациентов.
  • В двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было включено 96 пациентов. Лечение заключалось в однократном нанесении 1%, 3%, 5% геля цидофовира или плацебо в течение первых 12 часов от начала рецидива.
  • У всех пациентов, получавших цидофовир, отмечалось статистически значимое сокращение медианы времени до прекращения выделения вируса в культурах и уменьшение числа дней до полной эпителизации очагов.
  • Анализ местных реакций при различных дозировках показал, что оптимальной концентрацией для геля цидофовира при данном показании является 1%.
  • В другом исследовании (США) безопасность и эффективность геля цидофовира оценивали у 30 пациентов со СПИДом и ацикловир-резистентным генитальным герпесом в рамках рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования. Гель цидофовира (0,3% или 1%) либо плацебо наносили 1 раз в сутки в течение 5 дней.
  • Полная эпителизация была достигнута у 30% пациентов в группе цидофовира по сравнению с 0% в группе плацебо (p = 0,031). Медиана времени до достижения полного или выраженного клинического ответа составила 21 день, а медиана времени до отрицательного результата вирусологического посева — 2 дня (p = 0,025 и p = 0,0001 соответственно).
  • Для окончательной оценки противовирусной и клинической эффективности топического цидофовира необходимы масштабные клинические исследования.
  • Заявка на регистрацию топического цидофовира для лечения ацикловир-резистентных герпесвирусных инфекций была отклонена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) по причине отсутствия данных III фазы клинических испытаний.

Поксвирусные инфекции

Контагиозный моллюск

Контагиозный моллюск — распространенная вирусная инфекция кожи, поражающая преимущественно детей раннего и дошкольного возраста. Подростки и взрослые болеют реже.

  • Клинически проявляется сгруппированными плотными полусферическими папулами с центральным пупковидным вдавлением на коже лица, туловища, конечностей и перианальной области.
  • В ряде сообщений о клинических случаях у иммунокомпетентных детей описан полный регресс папул контагиозного моллюска в течение 2–4 недель при использовании 1% или 3% крема/геля цидофовира 1–2 раза в сутки.
  • В публикации 2000 года топический цидофовир продемонстрировал высокую эффективность при генерализованном контагиозном моллюске у двоих детей со СПИДом. Препарат в концентрации 3% наносился 1 раз в сутки 5 дней в неделю на протяжении 8 недель. Через 2 месяца терапии был зафиксирован полный клинический регресс высыпаний. При контрольных осмотрах через 3, 6 и 18 месяцев рецидивов заболевания выявлено не было.
  • Также описано успешное разрешение очагов контагиозного моллюска у троих взрослых пациентов со СПИДом: двое из них получали цидофовир внутривенно по поводу цитомегаловирусного ретинита, а один применял препарат местно.

Механизм действия цидофовира

Цидофовир подавляет репликацию цитомегаловируса (ЦМВ) и других ДНК-содержащих вирусов путем избирательного ингибирования синтеза вирусной ДНК.

  • Внутриклеточными ферментами цидофовир метаболизируется в фармакологически активную форму — цидофовира дифосфат.
  • Цидофовира дифосфат нарушает элонгацию цепи ДНК и блокирует вирусную репликацию путем конкурентного ингибирования вирусной ДНК-полимеразы.
  • Ингибирующее действие высокоселективно, так как сродство метаболита к вирусным ДНК-полимеразам значительно превышает его аффинность к ДНК-полимеразам человека.

Лекарственные взаимодействия

Одновременное системное применение других нефротоксичных лекарственных средств (включая аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, пентамидин для внутривенного введения, ванкомицин, нестероидные противовоспалительные препараты) противопоказано из-за высокого риска синергической нефротоксичности.

Фармакокинетического взаимодействия между цидофовиром и пробенецидом не выявлено.

Побочные эффекты цидофовира

При местном и внутриочаговом введении системные нежелательные явления крайне редки: описан единичный случай загрудинной боли у пациента с папилломатозом гортани после интралезионального введения цидофовира.

При парентеральном (системном) введении цидофовира возможны тяжелые нежелательные реакции:

  • Нейтропения (снижение абсолютного числа нейтрофилов)
  • Нефротоксичность (тубулярный некроз, протеинурия, повышение креатинина)
  • Офтальмологические нарушения (передний увеит, ирит, гипотония глаза)
  • Метаболический ацидоз

Применение у особых групп пациентов

Беременность и период лактации

  • Контролируемых исследований применения цидофовира у беременных женщин (при любом пути введения) не проводилось.
  • Назначения цидофовира во время беременности следует избегать за исключением ситуаций, когда ожидаемая польза для матери явно превышает потенциальный тератогенный риск для плода.
  • Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать надежные методы контрацепции во время терапии и в течение как минимум 1 месяца после ее завершения.
  • Данные о проникновении цидофовира в грудное молоко отсутствуют; при необходимости терапии грудное вскармливание следует прекратить.

Применение в педиатрии

  • Безопасность и эффективность цидофовира у детей и подростков в возрасте до 18 лет окончательно не установлены.
  • В связи с потенциальным риском канцерогенности и репродуктивной токсичности препарат в педиатрической популяции следует использовать с крайней осторожностью и строго по жизненным показаниям.

Применение в гериатрии

Профиль безопасности и клиническая эффективность цидофовира у пациентов старше 60 лет систематически не изучались.

Противопоказания и меры предосторожности

К противопоказаниям и факторам риска относятся:

  • Гиперчувствительность к цидофовиру в анамнезе
  • Тяжелые реакции гиперчувствительности к пробенециду или другим сульфаниламидам в анамнезе
  • Исходные нарушения функции почек умеренной и тяжелой степени
  • Сопутствующая терапия потенциально нефротоксичными препаратами (аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, в/в пентамидин, ванкомицин, НПВП).

Официальные инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов служат основным источником информации о зарегистрированных показаниях, режимах дозирования и профиле безопасности. Сверяйтесь с актуальным государственным реестром лекарственных средств вашей страны.

Список литературы

  • Martinelli C, Farese A, Mistro AD, Giorgini S, Ruffino I. Resolution of recurrent perianal condylomata acuminata by topical cidofovir in patients with HIV infection. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2001; Nov 15(6):568–9. PubMed
  • Toro JR, Sanchez S, Turiansky G et al. Topical cidofovir for the treatment of dermatologic conditions: verruca, condyloma, intraepithelial neoplasia, herpes simplex and its potential use in smallpox Dermatol Clin. 2003 Apr; 21(2):301–9. PubMed
  • Bielamowicz S, Villagomez V, Stager SV et al. Intralesional cidofovir therapy for laryngeal papilloma in an adult cohort. Laryngoscope. 2002 Apr; 112(4):696–9. PubMed
  • Fusconi M, Grasso M, Greco A, Gallo A, Campo F, et al. Recurrent respiratory papillomatosis by HPV: review of the literature and update on the use of cidofovir. Acta Otorhinolaryngol Ital. 2014 Dec;34(6):375–81. PubMed
  • Gupta M, Bayliss SJ, Berk DR. Topical Cidofovir for Refractory Verrucae in Children. Pediatric Dermatology. 2013 Jan/Feb; 30 (1): 131–4. PubMed
  • España LP, del Boz J, Morano TF. Topical cidofovir for plantar warts. Dermatologic Therapy. 2014 Mar/Apr; 27 (2): 89–93. PubMed
  • Sacks SL, Shafran SD, Diaz-Mitoma F, Trottier S, Sibbald RG, Hughes A, Safrin S, Rudy J, McGuire B et al. A multicenter phase I/II dose escalation study of single-dose cidofovir gel for treatment of recurrent genital herpes. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42(11):2996–9. PubMed
  • Lalezari J, Schacker T, Feinberg J. et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of cidofovir gel for the treatment of acyclovir-unresponsive mucocutaneous herpes simplex virus infection in patients with AIDS. J Infect Dis. 1997 Oct; 176(4):892–8. PubMed
  • Toro JR, Wood LV et al. Topical Cidofovir: A Novel Treatment for Recalcitrant Molluscum Contagiosum in Children Infected With Human Immunodeficiency Virus 1. Arch Dermatol. 2000; 136(8):983–5. PubMed