Что такое эфиры фумаровой кислоты?
Эфиры фумаровой кислоты (ЭФК) — моноэтилфумарат (МЭФ) и диметилфумарат (ДМФ) — представляют собой химические соединения, производные фумаровой кислоты. Сама фумаровая кислота используется в качестве пищевой добавки и часто содержится в кондитерских изделиях. В этой форме фумаровая кислота практически не абсорбируется в желудочно-кишечном тракте и выводится из организма, не оказывая системного действия. В то же время эфиры фумаровой кислоты являются активными фармакологическими веществами, которые применяются для системной терапии псориаза уже более 30 лет. Однако лишь в последние десятилетия были проведены крупные клинические исследования по оценке их эффективности, безопасности и режима дозирования при псориазе и других дерматозах.
Принципиально важно различать чистую фумаровую кислоту и ее эфиры. Препараты фумаровой кислоты нередко продаются как биологически активные добавки (БАД) под видом «натурального» метода лечения псориаза. В отличие от эфиров, свободная фумаровая кислота плохо всасывается в кишечнике и выводится с мочой, не оказывая никакого терапевтического эффекта.
История применения эфиров фумаровой кислоты
Идея использования эфиров фумаровой кислоты в дерматологии впервые была предложена в конце 1950-х годов немецким химиком В. Швекендиком (W. Schweckendiek). Им был разработан стандартизированный протокол лечения псориаза, включавший как пероральный прием ЭФК, так и наружную терапию (мази и лечебные ванны). Результаты оказались многообещающими, однако терапия сопровождалась выраженными побочными реакциями.
В то время предполагалось, что патогенез псориаза связан с биохимическим дефектом цикла трикарбоновых кислот (цикла Кребса), промежуточным метаболитом которого является фумаровая кислота. Впоследствии было доказано, что механизм действия ЭФК не связан с циклом Кребса. Основным активным веществом является диметилфумарат (ДМФ). Терапевтический эффект обусловлен иммуномодулирующим действием: нормализацией цитокинового профиля и переключением иммунного ответа с Th1-пути на Th2-путь, а также активацией антиоксидантного пути Nrf2.
Показания и клиническое применение
Эфиры фумаровой кислоты применяются для лечения тяжелых форм псориаза в странах Северной Европы более двух десятилетий. Долгое время препараты были зарегистрированы преимущественно в Германии. Комбинированный препарат Fumaderm® (содержащий диметилфумарат, а также кальциевые, магниевые и цинковые соли моноэтилгидрофумарата) был официально одобрен в Германии для перорального приема в 1994 году. В 2017 году на европейский фармацевтический рынок был выведен препарат Skilarence® (содержащий только диметилфумарат).
Клинические исследования подтверждают высокую эффективность ЭФК у пациентов с тяжелым бляшечным псориазом, резистентным к стандартной терапии. При хорошей переносимости у пациентов отмечается снижение индекса PASI на 75% уже через 4 месяца непрерывного приема. Кроме того, ЭФК могут использоваться в комбинированных схемах со средствами второй линии, такими как циклоспорин, метотрексат и гидроксикарбамид (гидроксимочевина), с целью потенцирования эффекта или снижения дозы базового цитостатика/иммуносупрессора.
Побочные эффекты и профиль безопасности
Основной причиной досрочного прекращения терапии в клинических исследованиях являются гастроинтестинальные расстройства, регистрируемые почти у 60% пациентов. Они проявляются диареей, тошнотой, тенезмами и спастическими болями в животе. Примерно у 30% пациентов наблюдаются сосудистые реакции в виде приливов крови к лицу и верхней части туловища (флашинг-синдром), выраженность которых максимальна в начале курса.
К более серьезным нежелательным реакциям относятся поражения гепатобилиарной системы и почек, а также гематологические нарушения (выраженная лимфопения, эозинофилия). На фоне приема ЭФК обязателен регулярный лабораторный мониторинг: общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, биохимический анализ крови (креатинин, АЛТ, АСТ, билирубин) и общий анализ мочи. Возникающие лабораторные отклонения, как правило, обратимы после отмены или коррекции дозы препарата; данных о развитии необратимой органной токсичности не зарегистрировано.
Хотя диметилфумарат известен как мощный контактный сенсибилизатор, способный вызывать выраженный аллергический контактный дерматит при накожном воздействии, случаев развития системного контактного дерматита при приеме препаратов фумаровой кислоты внутрь не описано.
Официальные инструкции к лекарственным препаратам служат главным источником информации о зарегистрированных показаниях, режимах дозирования и профилях безопасности. Перед началом терапии необходимо ознакомиться с актуальной инструкцией по медицинскому применению конкретного лекарственного средства.
Литература
- Ormerod AD, Mrowietz U. Fumaric acid esters, their place in the treatment of psoriasis. Br J Dermatol 2004;150:630–2. Medline.
- Harries MJ, Chalmers RJ, Griffiths CE. Fumaric acid esters for severe psoriasis: a retrospective review of 58 cases. Br J Dermatol 2005;153(3):549–51. Medline.
- Smith D. Fumaric acid esters for psoriasis: a systematic review. Ir J Med Sci. 2017 Feb;186(1):161–77. doi: 10.1007/s11845-016-1470-2. Epub 2016 Jun 7. Review. PubMed PMID: 27271164.