Врожденный дискератоз (Синдром Цинссера — Энгмана — Коула)

Что такое врожденный дискератоз?

Врожденный дискератоз также известен как синдром Цинссера — Энгмана — Коула. Это гетерогенная группа генетических заболеваний, наиболее частыми признаками которых являются поражение кожи и слизистых оболочек, недостаточность костного мозга и/или фиброз легких либо печени.

Тяжесть течения, возраст манифестации и вовлечение внутренних органов существенно варьируют даже внутри одной семьи. В настоящее время установлено, что полиморфная клиническая картина обусловлена укорочением концевых участков хромосом (теломер) и нестабильностью генома — одним из ключевых механизмов преждевременного старения. С момента идентификации генетических поломок выяснилось, что мутации в тех же генах лежат в основе ряда других патологических состояний.

Кто подвержен врожденному дискератозу?

Врожденный дискератоз наследуется генетически и обычно дебютирует в детском возрасте. Выделяют следующие варианты наследования:

• Аутосомно-доминантный врожденный дискератоз (мутантный ген наследуется от одного из родителей): MIM* #127550;
• Аутосомно-рецессивный врожденный дискератоз (мутантные гены наследуются от обоих родителей): MIM #224230;
• Сцепленный с X-хромосомой врожденный дискератоз (поражает лиц мужского пола): MIM #305000;
• Спорадические формы врожденного дискератоза.

*MIM — аббревиатура каталога менделевского наследования у человека (Mendelian Inheritance in Man).

Для аутосомно-доминантных форм заболевания характерен феномен генетической антиципации: родитель больного ребенка может быть бессимптомным носителем мутации, тогда как в каждом последующем поколении клинические признаки манифестируют во все более раннем возрасте.

Тяжесть заболевания напрямую коррелирует с длиной теломер: чем короче теломеры, тем тяжелее клиническое течение. Это также связано с типом наследования. Как правило, наиболее тяжелой является X-сцепленная форма, аутосомно-доминантная протекает наиболее благоприятно, а аутосомно-рецессивная занимает промежуточное положение.

Клинические проявления врожденного дискератоза

Классическая кожно-слизистая триада врожденного дискератоза включает в себя следующие признаки:

• Дистрофия ногтей (ониходистрофия):
  • Продольная исчерченность ногтевых пластин;
  • Атрофия и утрата ногтевых пластин (анонихия);
  • Койлонихия (ложкообразное вдавление ногтей).
• Нарушения пигментации кожи:
  • Сетчатая (ретикулярная, кружевная) гиперпигментация в области кожных складок, шеи и верхней трети груди («симптом грязной шеи», встречается более чем у 90% пациентов).
• Лейкоплакия слизистой оболочки полости рта:
  • Формируется в более позднем детском возрасте;
  • Очаги белого цвета (бляшки) на слизистой оболочке рта и языка.

Первые два признака обычно развиваются в возрасте до 10 лет.

К другим кожным проявлениям относятся:

• Раннее поседение или алопеция (выпадение волос);
• Поредение ресниц;
• Выраженная исчерченность ногтей;
• Гипергидроз (повышенное потоотделение, особенно ладонно-подошвенное);
• Плоскоклеточный рак кожи, часто возникающий в подростковом или молодом возрасте (у 50% больных развивается к 40 годам). Плоскоклеточные карциномы также нередко поражают слизистые оболочки, включая развитие рака полости рта.

Недостаточность костного мозга (панцитопения, апластическая анемия) развивается к 30 годам у 80–90% пациентов.

Помимо рака кожи, у пациентов с этим синдромом значительно повышен риск развития других онкологических заболеваний, манифестирующих преимущественно на третьем десятилетии жизни:

• Полость рта — злокачественные опухоли полости рта, особенно плоскоклеточный рак языка;
• Дыхательные пути — карциномы гортани или бронхов;
• Желудочно-кишечный тракт — рак пищевода, толстой кишки, поджелудочной железы, аноректальной зоны;
• Костный мозг — лейкозы; в частности, острый миелоидный лейкоз встречается в 200 раз чаще, чем в общей популяции;
• Лимфомы.

Современная классификация врожденного дискератоза

После выявления генетических мутаций, приводящих к врожденному дискератозу, с этим синдромом были патогенетически объединены другие, ранее считавшиеся самостоятельными, нарушения. Предложенное расширенное определение включает в себя:

• Один или более признаков классической слизисто-кожной триады;
• Недостаточность костномозгового кроветворения (например, апластическая анемия);
• Два или более соматических нарушения из числа характерных для врожденного дискератоза:
  • Орган зрения — постоянное слезотечение (эпифора вследствие стеноза слезных путей);
  • Нервная система — трудности в обучении, задержка психомоторного и интеллектуального развития, атаксия (нарушение координации), гипоплазия мозжечка, микроцефалия, нейросенсорная тугоухость;
  • Дыхательная система — прогрессирующий фиброз легких, сосудистые мальформации легких;
  • Опорно-двигательный аппарат — остеопороз, асептический некроз костей, сколиоз, низкорослость;
  • Зубочелюстная система — множественный кариес и ранняя потеря зубов, уменьшение соотношения длины корня к коронке, легкий тауродонтизм (увеличение тела и пульпарной камеры зуба);
  • Пищеварительная система — фиброз и цирроз печени / печеночная недостаточность, стриктуры пищевода, пептические язвы;
  • Мочеполовая система — гипогонадизм (уменьшение размеров яичек), крипторхизм, фимоз, стриктуры уретры.

Сочетание симптомов, возраст манифестации и тяжесть течения различаются в зависимости от типа мутации и даже среди родственников одной семьи.

Доказано, что ряд других клинических синдромов разделяет те же генетические мутации, что и классический врожденный дискератоз. К ним относятся:

• Синдром Хойераала — Хрейдарссона — выраженная низкорослость, гипоплазия костного мозга, первичный иммунодефицит, гипоплазия мозжечка;
• Идиопатическая апластическая анемия (панцитопения вследствие костномозговой недостаточности);
• Миелодиспластический синдром;
• Идиопатический легочный фиброз;
• Пароксизмальная ночная гемоглобинурия;
• Синдром Ревеса — двусторонняя экссудативная ретинопатия, гипоплазия костного мозга, дистрофия ногтей, истонченные волосы, гипоплазия мозжечка, задержка физического развития.

Как диагностируется врожденный дискератоз?

Диагноз устанавливается на основании клинических диагностических критериев, описанных выше.

Мутации генов к настоящему времени удается верифицировать только примерно у 50% пациентов.

Подтвердить диагноз позволяет метод flow-FISH (проточная цитофлуориметрия с флуоресцентной гибридизацией in situ), демонстрирующий критическое укорочение теломер в лейкоцитах по сравнению с контрольной группой соответствующего возраста.

Крайне важно исключать врожденный дискератоз при идиопатической недостаточности костного мозга или фиброзе легких неясной этиологии, при выявлении лейкоплакии полости рта у молодых некурящих пациентов, а также при манифестации злокачественных новообразований в молодом возрасте.

Лечение врожденного дискератоза

Радикальных методов лечения врожденного дискератоза в настоящее время не разработано. Терапевтические мероприятия направлены на поддержание функции костного мозга, так как гематологические нарушения являются ведущей причиной летальности:

• Оксиметолон — синтетический анаболический стероид, способствующий улучшению гемопоэза у двух третей пациентов на протяжении нескольких лет.
• Гемопоэтические ростовые факторы — эритропоэтин, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).
• Трансплантация аллогенного костного мозга — ранее процедура практически всегда заканчивалась летальным исходом из-за быстрого развития печеночной недостаточности или фатального фиброза легких после трансплантации. Позже было установлено, что это связано с крайней токсичностью стандартных режимов предтрансплантационной химио- и лучевой терапии. Применение кондиционирования со сниженной интенсивностью позволило успешно выполнить трансплантацию костного мозга у ряда пациентов.

Несмотря на то, что врожденный дискератоз теоретически является идеальной моделью для генной терапии, клинически применимых протоколов пока не создано.

Медико-генетическое консультирование необходимо семьям при планировании последующих беременностей. Разработаны эффективные методы дородовой (пренатальной) ДНК-диагностики.

Пациентам строго показана комплексная фотопротекция для минимизации риска развития новообразований кожи: регулярное нанесение солнцезащитных средств широкого спектра (санскринов), избегание инсоляции в часы пиковой солнечной активности и ношение фотозащитной одежды.

Каков прогноз при врожденном дискератозе?

Степень тяжести и продолжительность жизни пациентов существенно различаются. При относительно легких формах пациенты доживают до 40–50 лет; при тяжелых мутациях летальный исход наступает уже в раннем детстве. Основными причинами смерти являются: недостаточность костного мозга в 75–80% случаев (вследствие фатальных инфекционных осложнений или профузных кровотечений), легочный фиброз в 10–15% или злокачественные опухоли в 10% случаев.

Каков патогенез врожденного дискератоза?

Теломеры представляют собой концевые повторяющиеся последовательности ДНК, формирующие защитные колпачки на концах хромосом. Они защищают хромосомы от разрушения и предотвращают их аберрантное слияние. Соматическая клетка человека способна делиться приблизительно 50 раз за жизненный цикл. С каждым делением теломеры укорачиваются. Критическое укорочение теломер воспринимается клеткой как повреждение ДНК, в результате чего она теряет способность к делению; таким образом, длина теломер регулирует процессы клеточного старения.

Фермент теломераза предотвращает укорочение теломер путем достраивания концевых участков. Она активна в эмбриональных и стволовых клетках, а также почти во всех раковых клетках, обеспечивая их неограниченный пролиферативный потенциал.

На сегодняшний день идентифицированы мутации в генах, кодирующих белки ферментного комплекса теломеразы и системы поддержания теломер:

• Большинство мутаций затрагивает ферментный комплекс теломеразы. При недостаточности теломеразы длина теломер стремительно сокращается с каждым клеточным циклом, что приводит к преждевременной гибели клеток. Прежде всего страдают ткани с высоким уровнем пролиферации — красный костный мозг и эпителий (кожа и слизистые).
• Другие мутации нарушают структуру защитного белкового комплекса «шелтерина» (shelterin), который экранирует теломерную ДНК от активации механизмов репарации повреждений ДНК.

Список литературы

• Armanios M. Syndromes of telomere shortening. Annu Rev Genomics Hum Genet 2009; 10: 45–61. PubMed Central
• Kirwan M, Dokal I. Dyskeratosis congenita: a genetic disorder of many faces. Clin Genet 2008: 73: 103–112. PubMed
• Vulliamy TJ, Dokal I. Dyskeratosis congenita: The diverse clinical presentation of mutations in the telomerase complex. Biochimie 2008; 90: 122-130. PubMed
• Walne AJ, Dokal I. Advances in the understanding of dyskeratosis congenita. Brit J Haematol 2009; 145: 164–172. PubMed Central

Материалы по теме на DermNet

• Заболевания ногтей
• Нарушения пигментации
• Лейкоплакия полости рта