Что такое оксид азота?

Оксид азота — это небольшая газовая молекула, также известная как монооксид азота, с химической формулой NO.

Молекула оксида азота образуется из молекулярного азота и кислорода при крайне высоких температурах (>1000 °C). В естественных условиях окружающей среды это происходит во время ударов молний.

В лабораторных условиях оксид азота получают путем восстановления азотной или азотистой кислоты. Температура плавления оксида азота составляет -163,6 °C (109,6 K), а температура кипения — -151,7 °C (121,4 K).

Оксид азота классифицируется как свободный радикал, так как содержит неспаренный электрон на внешнем уровне. Вследствие этого он обладает высокой реакционной способностью, а период его полувыведения составляет всего несколько секунд.

В атмосфере он считается загрязнителем воздуха, участвующим в истощении озонового слоя. Оксид азота реагирует с кислородом (O2) и озоном (O3) с образованием диоксида азота (NO2) — бурого газа и токсичного поллютанта. Оксиды азота, выделяемые двигателями внутреннего сгорания, промышленными предприятиями и теплоэлектростанциями, служат причиной кислотных дождей и смога.

Тем не менее, этот токсичный загрязнитель окружающей среды является фундаментальной сигнальной молекулой в живых организмах, включая организм человека.

Какова роль оксида азота в организме человека?

Основные известные функции оксида азота приведены в таблице ниже.

Сердечно-сосудистая система
  • Контролирует сосудистый тонус.
  • Вызывает релаксацию гладкомышечных клеток сосудов и снижает артериальное давление.
  • Расширяет коронарные сосуды и купирует приступы стенокардии.
  • Ингибирует агрегацию тромбоцитов в просвете сосудов и предотвращает тромбообразование.

Нервная система
  • Функционирует как нейромедиатор, в том числе в вегетативной нервной системе.
  • Увеличивает церебральный кровоток и оксигенацию головного мозга.
  • Служит одним из ключевых медиаторов эрекции при половом возбуждении.

Дыхательная система
  • Вызывает вазодилатацию сосудов малого круга кровообращения.
  • Оказывает терапевтический эффект при респираторном дистресс-синдроме взрослых, легочной гипертензии и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
  • Продуцируется в избыточных количествах при воспалительных заболеваниях легких.
  • Концентрация NO в выдыхаемом воздухе служит маркером воспаления дыхательных путей.

Желудочно-кишечный тракт
  • Регулирует расслабление гладкой мускулатуры.
  • Контролирует моторику ЖКТ и тонус сфинктеров.

Мочевыделительная система
  • Благодаря вазодилатирующему действию увеличивает почечный кровоток.
  • Повышает скорость клубочковой фильтрации и диурез.

Иммунная система
  • Модулирует T-клеточно-опосредованный иммунный ответ.

Какова роль оксида азота в коже?

Оксид азота контролирует микроциркуляцию в коже. Оксид азота:

  • Модулирует вазодилататорный ответ кожи на локальное согревание и средневолновое ультрафиолетовое излучение (UVB);
  • Опосредует развитие отека и воспаления в дерме;
  • Участвует в пигментации кожи через стимуляцию УФ-индуцированного меланогенеза;
  • Может вносить вклад в нарушение кожного барьера;
  • Стимулирует заживление ран за счет активации клеточной пролиферации и ангиогенеза.

Оксид азота обладает антимикробной активностью в отношении различных микроорганизмов:

  • Бактерии: Staphylococcus aureus;
  • Дерматофиты: Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes;
  • Дрожжеподобные грибы: Candida albicans.

Оксид азота также играет существенную роль в патогенезе Т-клеточно-опосредованных дерматозов и обладает как про-, так и антиапоптотическими свойствами в зависимости от концентрации, типа клеток и доступности других субстратов.

Как оксид азота образуется в организме человека?

В организме человека оксид азота синтезируется несколькими путями:

  • Из аминокислоты L-аргинина под действием фермента NO-синтазы (NOS);
  • Из неорганических нитратов, поступающих с пищей (зеленые листовые овощи, фрукты, злаки, мясная гастрономия).

Существуют три изоформы фермента NO-синтазы:

  • Нейрональная NOS — nNOS, или NOS I;
  • Индуцибельная NOS — iNOS, или NOS II;
  • Эндотелиальная NOS — eNOS, или NOS III.

Нейрональная и эндотелиальная NOS являются конститутивными изоферментами. Их уровень в организме поддерживается относительно стабильным. Они присутствуют в эндотелии, нейронах, скелетных мышцах, эпителиальных клетках и других тканях.

NOS II является индуцибельной и активируется специфическими провоспалительными цитокинами. Большинство клеток человека экспрессируют iNOS в ответ на воспалительные стимулы.

Как синтезируется оксид азота в коже?

Поскольку все три изоформы NOS экспрессируются в эпидермисе, дерме или в обоих слоях кожи, кожа способна синтезировать оксид азота ферментативным путем.

Кроме того, кожа человека может высвобождать оксид азота неферментативным путем за счет фотолиза депонированных нитрозосоединений под воздействием длинноволнового ультрафиолета (UVA).

Оксид азота также образуется в результате восстановления нитратов пота бактериями — комменсалами кожи, в частности стафилококками.

Как депонируется оксид азота в организме?

Из-за выраженной нестабильности оксид азота практически не циркулирует в свободном виде, а связывается с другими молекулами с образованием более стабильных продуктов.

  • В крови оксид азота имеет крайне короткий период полувыведения и быстро окисляется до нитрита. Затем нитрит дополнительно окисляется оксигемоглобином с образованием нитрата. NO также может напрямую реагировать с оксигемоглобином, образуя метгемоглобин и нитрат.
  • Взаимодействие с остатками цистеина в белках приводит к образованию нитрозилированных соединений. Из-за высокого сродства к сульфгидрильным группам (тиолам) S-нитрозотиолы (RSNO) представляют собой преобладающую форму нитрозилированных соединений в плазме.

Нитрат служит основным депо оксида азота в организме. Он значительно более стабилен по сравнению с нитритами и RSNO, которые выступают в роли лабильных переносчиков и донаторов молекулы NO.

Методы определения оксида азота

Прямое определение оксида азота в тканях невозможно из-за его крайней нестабильности. Вместо этого измеряют концентрацию нитратов, нитритов и нитрозилированных соединений следующими методами:

  • Реакция Грисса;
  • Метод Сэвилла;
  • Электронный парамагнитный резонанс (ЭПР-спектроскопия);
  • Хемилюминесцентный анализ.

Дефицит оксида азота

Предполагается, что недостаточность оксида азота участвует в патогенезе ряда состояний:

  • Эссенциальная артериальная гипертензия;
  • Врожденные аномалии развития, включая ахалазию кардии, гипертрофический пилоростеноз и болезнь Гиршпрунга;
  • Хроническая болезнь почек.

В коже дефицит оксида азота может провоцировать развитие псориаза за счет усиления пролиферации клеток и нарушения дифференцировки эпидермоцитов.

  • Снижение уровня eNOS в клетках эндотелия микроциркуляторного русла кожи рассматривается как фактор патогенеза системной склеродермии и морфеа (очаговой склеродермии).

Избыток оксида азота

Диета с высоким содержанием нитратов и нитритов повышает уровень оксида азота и его метаболитов. Как и его недостаток, избыточная продукция NO может приводить к патологическим состояниям.

Оксид азота высвобождается сосудами головного мозга, церебральной тканью и нервными окончаниями:

  • Он может провоцировать приступы цефалгии при мигрени;
  • Может вызывать повреждение нейронов, участвуя в патогенезе нейродегенеративных заболеваний (болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона и боковой амиотрофический склероз).

Гиперпродукция NO β-клетками поджелудочной железы способна вызывать их апоптоз, способствуя развитию сахарного диабета 1 типа.

В коже ультрафиолетовое облучение индуцирует избыточный синтез оксида азота как ферментативным, так и неферментативным путем. Оксид азота задействован в стимуляции прогрессирования и инвазивного роста меланомы через различные сигнальные каскады.

Терапевтический потенциал оксида азота

Благодаря антимикробной активности оксида азота препарат в форме топического геля, высвобождающего NO, — бердазимер натрия (SB206, SB207, Novan), проходит клинические исследования для лечения дерматофитий (включая микоз стоп) и вирусных инфекций кожи, таких как аногенитальные бородавки и контагиозный моллюск.

Литература

  1. Feelisch M, Stamler JS (eds). Methods in Nitric Oxide Research. John Wiley and Sons, 1996.
  2. Weller R. Nitric oxide: a key mediator in cutaneous physiology. Clin Exp Dermatol. 2003;28(5):511–14. doi:10.1046/j.1365-2230.2003.01365.x. PubMed
  3. Weller R. Nitric oxide--a newly discovered chemical transmitter in human skin. Br J Dermatol. 1997;137(5):665–72. PubMed
  4. Ormerod AD, Weller R, Copeland P, et al. Detection of nitric oxide and nitric oxide synthases in psoriasis. Arch Dermatol Res. 1998;290(1-2):3–8. doi:10.1007/s004030050268. PubMed
  5. Bredt DS. Endogenous nitric oxide synthesis: biological functions and pathophysiology. Free Radic Res. 1999;31(6):577–96. doi:10.1080/10715769900301161. PubMed
  6. Yarlagadda K, Hassani J, Foote IP, Markowitz J. The role of nitric oxide in melanoma. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2017;1868(2):500–9. doi:10.1016/j.bbcan.2017.09.005. PubMed
  7. Elewski BE, Kircik LH, Stasko N, et al. A phase 2, controlled, dose-ranging study of SB208, an investigational topical nitric oxide-releasing drug, for the treatment of tinea pedis. J Drugs Dermatol. 2018;17(8):888–93. Journal
  8. Hebert AA, Siegfried EC, Durham T, et al. Efficacy and tolerability of an investigational nitric oxide-releasing topical gel in patients with molluscum contagiosum: a randomized clinical trial. J Am Acad Dermatol. 2020;82(4):887–94. doi:10.1016/j.jaad.2019.09.064. Journal
  9. Tyring SK, Rosen T, Berman B, Stasko N, Durham T, Maeda-Chubachi T. A phase 2 controlled study of SB206, a topical nitric oxide-releasing drug for extragenital wart treatment. J Drugs Dermatol. 2018;17(10):1100–5. Journal

Связанные материалы на DermNet

 

Книги по заболеваниям кожи