Что такое синдром Маджида?

Синдром Маджида (MIM 609628) — это очень редкое наследственное аутовоспалительное заболевание, которое манифестирует в раннем детском возрасте и проявляется хроническим рецидивирующим мультифокальным остеомиелитом (ХРМО, или воспалением костной ткани) и врожденной дизэритропоэтической анемией (ВДЭА, нарушением эритропоэза в костном мозге). Также могут возникать преходящие нейтрофильные воспалительные поражения кожи, нередко напоминающие синдром Свита, при биопсии которых выявляется выраженная инфильтрация полиморфноядерными нейтрофилами.

Каковы причины синдрома Маджида и кто входит в группу риска?

Синдром Маджида наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что для развития заболевания ребенок должен унаследовать по одной копии мутантного гена от каждого из родителей-носителей.

Ген, мутация которого приводит к развитию синдрома Маджида, называется LPIN2; он локализован на хромосоме 18p11.31 и кодирует белок липин-2. Были идентифицированы как гомозиготные (две одинаковые мутации), так и компаунд-гетерозиготные варианты (две различные мутации в пределах одного гена). Описаны нонсенс- и миссенс-мутации. Частота встречаемости таких мутаций оценивается приблизительно как 1 на 35 000 в соответствующей этнической группе, однако в других популяциях они не зарегистрированы. Другие миссенс-мутации в этом же гене также описаны при псориазе. Липин-2 представляет собой фермент, участвующий в липидном обмене. Точный механизм развития заболевания пока не ясен, но считается, что ключевую роль играют аномалии врожденного иммунитета.

К настоящему моменту синдром Маджида подтвержден лишь в ограниченном числе семей, происходящих из стран Ближнего Востока. Учитывая частоту носительства мутаций в арабских популяциях, патология должна была бы встречаться значительно чаще. В связи с этим предполагается выраженная гиподиагностика заболевания.

Клинические симптомы развиваются в раннем детстве — практически всегда в возрасте до 2 лет. Самый ранний описанный дебют зарегистрирован в возрасте 3 недель.

Клинические проявления синдрома Маджида

Клинически синдром Маджида протекает в виде острых приступов лихорадки, выраженного болевого синдрома и отека суставов продолжительностью несколько дней; частота обострений составляет от 1 до 3 раз в месяц.

К кардинальным признакам синдрома Маджида относятся:

  • Хронический рецидивирующий мультифокальный остеомиелит;
  • Врожденная дизэритропоэтическая анемия;
  • Нейтрофильные поражения кожи.

Хронический рецидивирующий мультифокальный остеомиелит (ХРМО)

  • Ранний дебют;
  • Выраженная боль;
  • Болезненная периартикулярная отечность тканей;
  • Преимущественное поражение крупных суставов, однако мелкие суставы также могут вовлекаться;
  • Отличия от спорадической формы ХРМО:
    • Более частые приступы (не реже 1 раза в месяц);
    • Пожизненное персистирующее течение;
    • Ремиссии редки и кратковременны;
    • Приводит к задержке физического развития и роста;
    • Характерно формирование контрактур.

Врожденная дизэритропоэтическая анемия

  • Микроцитарная гипохромная анемия (снижение уровня гемоглобина с уменьшением объема эритроцитов и их гипохромией);
  • Манифестация на первом году жизни;
  • Степень тяжести варьирует от легкой до трансфузионно-зависимой.

Поражения кожи

Другие клинические проявления

К непостоянным симптомам относятся:

  • Гепатомегалия (увеличение печени);
  • Неонатальная холестатическая желтуха (желтушность кожи у новорожденных вследствие нарушения оттока желчи).

Поражение костно-суставной системы приводит к:

  • Отставанию «костного» возраста;
  • Низкорослости во взрослом возрасте;
  • Стойким сгибательным контрактурам.

Качество жизни пациентов значительно снижается из-за:

  • Рецидивирующего выраженного болевого синдрома;
  • Хронической анемии;
  • Контрактур суставов;
  • Мышечной атрофии вследствие гиподинамии и щажения конечностей.

Существует предположение, что у гетерозиготных носителей мутаций могут изолированно развиваться кожные проявления (псориаз, пустулезные высыпания), однако для окончательного подтверждения выборка пациентов пока недостаточна.

Как диагностируется синдром Маджида?

Критерии диагноза ХРМО включают:

  • Наличие не менее 2 типичных костных очагов на рентгенограммах;
  • Длительность заболевания не менее 6 месяцев;
  • Характерные гистологические изменения в биоптате кости;
  • Возраст пациента на момент постановки диагноза менее 18 лет.

Мутации в гене LPIN2 выявляются при молекулярно-генетическом исследовании. На сегодняшний день это единственный ген, мутации которого ассоциированы с синдромом Маджида.

Рентгенография: типичные очаги локализуются в метафизах длинных трубчатых костей и выглядят как неправильной формы участки просветления (остеолиз), окруженные зоной повышенной плотности (остеосклероз).

Сцинтиграфия скелета: усиленное накопление радиофармпрепарата (технеция-99m или галлия-67) в зонах воспаления; метод позволяет визуализировать бессимптомные костные очаги.

МРТ: наиболее чувствительный метод визуализации активных костных воспалительных очагов, в частности при поражении тел позвонков.

Биопсия кости: гистологически верифицируется неспецифическое воспаление с выраженной гранулоцитарной инфильтрацией.

Биопсия костного мозга: гиперплазия эритроидного ростка с признаками дизэритропоэза (двух- и трехъядерные эритробласты/нормобласты).

Биопсия кожи: интраэпидермальные нейтрофильные микроабсцессы.

Микробиологические посевы: результаты бакпосева биоматериала костной ткани, костного мозга, крови и кожи всегда стерильны.

Лабораторные исследования крови:

  • Микроцитарная гипохромная анемия;
  • Стойкое повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ);
  • Количество лейкоцитов в пределах нормы или лейкоцитоз.

Синдром Маджида необходимо дифференцировать от самостоятельной нозологии — хронического рецидивирующего мультифокального остеомиелита (ХРМО, MIM 259680), который чаще возникает спорадически, хотя описаны и семейные случаи. Идиопатический ХРМО обычно дебютирует в более позднем детском возрасте (от 4 до 14 лет) и имеет склонность к спонтанному регрессу. Приступы при нем возникают реже, а периоды ремиссии значительно более длительные, чем при синдроме Маджида. Для классического ХРМО не характерна анемия, хотя поражение кожи (псориаз, ладонно-подошвенный пустулез, синдром Свита), суставов и кишечника может присутствовать.

Лечение синдрома Маджида

Терапия остеомиелита:

  • Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП);
  • Короткие курсы системных глюкокортикостероидов;
  • Лечебная физкультура и физиотерапия для поддержания функции мышц и подвижности суставов;
  • Исключение длительного постельного режима;
  • Применение колхицина не показало клинической эффективности (по результатам терапии трех пациентов).

Коррекция анемии:

  • Регулярный мониторинг показателей общего анализа крови;
  • Гемотрансфузии (переливание эритроцитарной массы);
  • Спленэктомия (по строгим показаниям).

Лечение кожных поражений:

  • Короткие курсы пероральных глюкокортикостероидов.

При планировании последующих беременностей рекомендуется медико-генетическое консультирование и пренатальная диагностика, поскольку вероятность рождения больного ребенка у гетерозиготных родителей составляет 25%, а вероятность носительства мутантного гена — 50%. Молекулярно-генетическое тестирование плода возможно только при условии, что точная мутация была ранее идентифицирована у пробанда. Все дети больного синдромом Маджида неизбежно будут облигатными гетерозиготными носителями мутации.