Что такое наследственный ангионевротический отек?

Наследственный ангионевротический отек (НАО) — это редкое аутосомно-доминантное заболевание, ассоциированное с дефицитом или функциональной недостаточностью ингибитора C1-эстеразы (C1-INH). НАО проявляется спонтанными, рецидивирующими и потенциально жизнеугрожающими отеками различных анатомических областей тела, включая гортань.

Односторонний ангионевротический отек века 

Ангионевротический отек века — на других участках тела присутствовала типичная крапивница 

Выраженный ангионевротический отек губы 

Что такое ланаделумаб?

Ланаделумаб (также обозначаемый как lanadelumab-flyo) — рецептурный биологический препарат, применяемый у пациентов в возрасте от 12 лет и старше для долговременной профилактики тяжелых приступов наследственного ангионевротического отека. Это первое моноклональное антитело, одобренное для профилактики НАО.

Ланаделумаб был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в августе 2018 года, в Канаде — в сентябре 2018 года, а Европейской комиссией — в ноябре 2018 года. Заявки на регистрацию ланаделумаба также рассматривались регуляторными органами Австралии. В Новой Зеландии препарат в настоящее время не зарегистрирован.

Ланаделумаб выпускается под торговым наименованием Такзайро™ (Takhzyro™) компанией Dyax Corp (дочернее предприятие Shire/Takeda), Берлингтон, штат Массачусетс, США.

Каков механизм действия ланаделумаба?

Ланаделумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело подкласса иммуноглобулина G1 (IgG1-каппа), обеспечивающее таргетное ингибирование плазменного калликреина — ключевого регулятора развития атак НАО.

  • В физиологических условиях активность плазменного калликреина регулируется C1-ингибитором (C1-INH).
  • Дефицит или функциональная неполноценность C1-INH приводит к неконтролируемому повышению активности плазменного калликреина.
  • Плазменный калликреин является протеазой, расщепляющей высокомолекулярный кининоген (белок плазмы, участвующий в процессах коагуляции) с образованием провоспалительного пептида брадикинина. Брадикинин — мощный вазодилататор, резко увеличивающий сосудистую проницаемость, что и служит непосредственной причиной возникновения отеков и болевого синдрома при НАО.
  • Ланаделумаб блокирует протеолитический активный центр плазменного калликреина, предотвращая протеолиз высокомолекулярного кининогена и высвобождение брадикинина.
  • Таким образом, ланаделумаб снижает избыточную активность плазменного калликреина и продукцию брадикинина у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком.

Показания к применению ланаделумаба

Ланаделумаб показан для рутинной профилактики рецидивирующих приступов наследственного ангионевротического отека у пациентов в возрасте 12 лет и старше.

  • Препарат не предназначен для купирования острых атак НАО.
  • Терапия должна инициироваться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт ведения пациентов с наследственным ангионевротическим отеком.

Способ применения и дозы

Ланаделумаб может вводиться пациентом самостоятельно или лицом, осуществляющим уход, после прохождения обязательного обучения технике выполнения подкожных инъекций медицинским работником.

  • Рекомендуемая начальная доза составляет 300 мг ланаделумаба подкожно каждые 2 недели.
  • Инъекции следует выполнять только в рекомендованные анатомические зоны — область передней брюшной стенки, бедра и наружную поверхность плеча — регулярно меняя места введения.
  • У пациентов, достигших стойкого контроля над приступами на фоне терапии, интервал между введениями может быть увеличен до 300 мг каждые 4 недели.
  • В случае пропуска очередной инъекции пропущенную дозу следует ввести как можно скорее, соблюдая минимальный интервал между последующими дозами не менее 10 дней.

Противопоказания

Основным противопоказанием к применению ланаделумаба является индивидуальная гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных компонентов препарата.

Особые указания и меры предосторожности

Прослеживаемость (трассируемость)

Для улучшения мониторинга и контроля биологических лекарственных средств торговое наименование и номер серии введенного препарата должны быть четко зафиксированы в медицинской документации.

Реакции гиперчувствительности

При применении ланаделумаба описаны случаи развития реакций гиперчувствительности. В случае возникновения тяжелой аллергической реакции введение ланаделумаба необходимо немедленно прекратить и начать адекватную симптоматическую терапию.

Общие рекомендации

Ланаделумаб не применяется для купирования острых атак наследственного ангионевротического отека. В случае развития приступа отека на фоне поддерживающей терапии (breakthrough angioedema) пациенту необходимо назначить индивидуальную терапию утвержденными препаратами неотложной помощи (препаратами спасения).

Клинические данные о применении ланаделумаба у пациентов с НАО с нормальным уровнем и функцией C1-INH на сегодняшний день отсутствуют.

Коррекция дозы у особых категорий пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Специальных исследований у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не проводилось. Нарушение функции почек не должно оказывать влияния на фармакокинетику ланаделумаба и профиль его безопасности. Коррекции дозы у данной категории пациентов не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациентам с нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. Печеночная недостаточность предположительно не влияет на клиренс ланаделумаба. Данные исследований у пациентов со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности отсутствуют.

Пожилые пациенты

Пациентам старше 65 лет коррекция режима дозирования не требуется, так как возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетические параметры ланаделумаба.

Дети

Безопасность и эффективность применения ланаделумаба у детей младше 12 лет не установлены. Соответствующие клинические данные отсутствуют.

Применение в период беременности и лактации

Беременность

Достоверные клинические данные о применении ланаделумаба у беременных женщин для оценки потенциальных лекарственных рисков отсутствуют. Моноклональные антитела способны проникать через плацентарный барьер в третьем триместре беременности, что может представлять потенциальный риск для плода. В доклинических исследованиях на яванских макаках (cynomolgus monkeys), получавших препарат в дозах, в 33 раза превышающих максимальную рекомендованную дозу для человека, эмбриотоксического и тератогенного действия выявлено не было.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли ланаделумаб с грудным молоком у человека. Поскольку многие препараты экскретируются в грудное молоко, женщинам рекомендуется прекратить грудное вскармливание до начала терапии ланаделумабом. В экспериментах на приматах концентрация ланаделумаба в молоке составляла приблизительно 0,2% от концентрации в плазме крови матери.

Дети и подростки

Безопасность и терапевтическая эффективность препарата у детей в возрасте до 12 лет не доказаны.

Пожилые лица

В клинических исследованиях различий в показателях безопасности и эффективности между пациентами старше 65 лет и более молодыми взрослыми выявлено не было.

Влияние на фертильность

Влияние ланаделумаба на фертильность у человека не изучалось. В экспериментальных моделях на яванских макаках препарат не оказывал негативного воздействия на мужскую и женскую фертильность.

Лекарственные взаимодействия

Специальных исследований межлекарственных взаимодействий ланаделумаба не проводилось. Исходя из фармакодинамических и фармакокинетических характеристик антител, клинически значимых взаимодействий с сопутствующими препаратами не ожидается.

Влияние на коагулологические тесты (определение АЧТВ)

  • Ланаделумаб может приводить к ложному удлинению активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) за счет интерференции с компонентами лабораторных тест-систем.
  • Реагенты, используемые в стандартных тестах АЧТВ, запускают внутренний путь свертывания через активацию плазменного калликреина в контактной системе.
  • Ингибирование плазменного калликреина ланаделумабом способно вызывать артефактное удлинение АЧТВ в лабораторном анализе.

Возможные нежелательные реакции

Ниже представлены наиболее частые нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов в ходе клинических испытаний ланаделумаба.

Очень частые реакции (частота более 10%)

При режиме дозирования 300 мг каждые 2 недели наблюдались:

  • Реакции в месте инъекции, включая боль, эритему и экхимозы (гематомы) (56%)
  • Инфекции верхних дыхательных путей (44%)
  • Головная боль (33%)
  • Миалгия (11%).

При режиме дозирования 300 мг каждые 4 недели регистрировались:

  • Реакции в месте инъекции (45%)
  • Инфекции верхних дыхательных путей (31%)
  • Головная боль (21%).

Частые реакции (частота от 1% до 10%)

К нежелательным эффектам с частотой 1–10% относятся:

  • Транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ) (2%)
  • Реакции гиперчувствительности (1%) — симптомы тяжелых аллергических реакций включают крапивницу, кожный зуд/ангиоотек (особенно лица, языка и гортани), выраженное головокружение и стридор/одышку.

При дозе 300 мг каждые 2 недели также наблюдались:

  • Кожная сыпь (4%)
  • Головокружение (4%)
  • Диарея (4%).

При дозе 300 мг каждые 4 недели:

  • Кожная сыпь (10%)
  • Головокружение (10%).

Иммуногенность

Терапия ланаделумабом сопровождалась образованием антител к препарату (anti-drug antibodies) у 10 из 84 пациентов (11,9%). Все титры антител были низкими. Иммунный ответ против препарата носил транзиторный характер у 20% серопозитивных участников; у 2 из 84 пациентов (2,4%), получавших ланаделумаб, были обнаружены нейтрализующие антитела.

Формирование антител к препарату, включая нейтрализующие антитела к ланаделумабу, не оказывало заметного отрицательного влияния на фармакокинетический и фармакодинамический профили или на выраженность клинического ответа.

Официальная инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата является главным источником информации о зарегистрированных показаниях, схемах дозирования и профиле безопасности. Ознакомьтесь с инструкцией, зарегистрированной в вашей стране.

Рекомендуется обращаться к регуляторным базам данных официальных агентств по лекарственным средствам, таким как Минздрав РФ (ГРЛС), австралийское Therapeutic Goods Administration (TGA), американское Food and Drug Administration (FDA), британское MHRA/emc и новозеландское Medsafe, либо к признанным национальным формулярам (например, Британский национальный формуляр — BNF).

Литература

  • Riedl MA, Bernstein JA, Craig T, et al. An open-label study to evaluate the long-term safety and efficacy of lanadelumab for prevention of attacks in hereditary angioedema: design of the HELP study extension. Clin Transl Allergy 2017; 7: 36. DOI: 10.1186/s13601-017-0172-9. PubMed
  • Banerji A, Busse P, Shennak M, et al. Inhibiting plasma kallikrein for hereditary angioedema prophylaxis. N Engl J Med 2017; 376: 717–28. PubMed
  • Banerji A, Riedl MA, Bernstein JA, et al. Effect of lanadelumab compared with placebo on prevention of hereditary angioedema attacks: a randomized clinical trial. JAMA 2018; 320: 2108–21. DOI: 10.1001/jama.2018.16773. PubMed
  • Zuraw BL, Banerji A, Bernstein JA, et al. US Hereditary Angioedema Association Medical Advisory Board 2013 recommendations for the management of hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. J Allergy Clin Immunol Pract 2013; 1: 458–67. DOI: 10.1016/j.jaip.2013.07.002. PubMed
  • Cicardi M, Aberer W, Banerji A, et al. Classification, diagnosis, and approach to treatment for angioedema: consensus report from the Hereditary Angioedema International Working Group. Allergy 2014; 69: 602–16. DOI: 10.1111/all.12380. PubMed

Материалы DermNet