Введение

В августе 2018 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило ланаделумаб (торговое наименование Такхзайро™ / Takhzyro™) для профилактики приступов наследственного ангионевротического отека (НАО) у пациентов в возрасте 12 лет и старше. Препарат рассматривался FDA в рамках процедуры приоритетного рассмотрения, которая предусмотрена для лекарственных средств, демонстрирующих значительное повышение безопасности или эффективности при лечении тяжелых жизнеугрожающих состояний.

Исследование HELP

Исследование HELP представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах, включавшее 125 участников (115 взрослых и 10 подростков) в возрасте 12 лет и старше с клинически выраженным наследственным ангионевротическим отеком I или II типа.

Дизайн исследования

Пациенты были рандомизированы для получения ланаделумаба в следующих дозировках:

  • Ланаделумаб 150 мг каждые 4 недели (q4w) (n = 28)
  • Ланаделумаб 300 мг каждые 4 недели (q4w) (n = 29)
  • Ланаделумаб 300 мг каждые 2 недели (q2w) (n = 27)
  • Плацебо в течение 26 недель (n = 41).

Перед рандомизацией пациенты в возрасте 18 лет и старше должны были пройти 2-недельный период «вымывания» предшествующей долговременной профилактики (с отменой любых лекарственных средств, применявшихся для предупреждения ангиоотека). Затем все пациенты вступали в 4-недельный вводный (run-in) период для определения исходной частоты приступов НАО. Пациенты, перенесшие хотя бы один подтвержденный исследователем приступ за 4 недели вводного периода, допускались к включению в исследование и рандомизации. Первичной конечной точкой эффективности являлась частота подтвержденных исследователем приступов за период лечения (с 0-го по 182-й день).

Средняя ежемесячная частота приступов в различных терапевтических группах на исходном уровне (вводный период) составляла:

  • Ланаделумаб 150 мг q4w: 3,2
  • Ланаделумаб 300 мг q4w: 3,7
  • Ланаделумаб 300 мг q2w: 3,5
  • Плацебо: 4,0.

Результаты показали, что подкожные инъекции каждые 2 или 4 недели статистически значимо снижали среднемесячное число приступов во всех трех группах ланаделумаба по сравнению с плацебо (p < 0,001). При режиме дозирования 300 мг каждые 2 недели ланаделумаб снижал среднее число приступов ангиоотека в месяц на 87% по сравнению с плацебо (скорректированное p < 0,001).

В течение периода лечения среднемесячная частота приступов составила:

  • Ланаделумаб 150 мг q4w: 0,48
  • Ланаделумаб 300 мг q4w: 0,53
  • Ланаделумаб 300 мг q2w: 0,26
  • Плацебо: 1,97.

По сравнению с плацебо средняя разница в частоте приступов за месяц составила:

  • Ланаделумаб 150 мг q4w: -1,49 (95% доверительный интервал [ДИ]: от -1,90 до -1,08; p < 0,001)
  • Ланаделумаб 300 мг q4w: -1,44 (95% ДИ: от -1,84 до -1,04; p < 0,001)
  • Ланаделумаб 300 мг q2w: -1,71 (95% ДИ: от -2,09 до -1,33; p < 0,001).

Среднее снижение частоты приступов наследственного ангионевротического отека оставалось стабильно более высоким во всех группах ланаделумаба по сравнению с плацебо независимо от анамнеза предшествующей долгосрочной профилактики, наличия отеков гортани или исходной частоты атак во вводном периоде.

Дополнительные предварительно определенные поисковые конечные точки в исследовании HELP включали долю пациентов, полностью свободных от приступов в течение всего 26-недельного периода лечения, а также процент пациентов, достигших порогового снижения частоты приступов (≥ 50%, ≥ 70%, ≥ 90%) по сравнению с исходным уровнем.

Снижение частоты приступов ангиоотека на 50% и более наблюдалось у 100% пациентов, получавших ланаделумаб в дозах 300 мг q2w или q4w, и у 89% пациентов в группе 150 мг q4w по сравнению с 32% пациентов в группе плацебо.

Снижение частоты приступов на 70% и более отмечалось у 89%, 76% и 79% пациентов в группах ланаделумаба 300 мг q2w, 300 мг q4w и 150 мг q4w соответственно, в сравнении с 10% пациентов в группе плацебо.

Снижение частоты приступов на 90% и более было зарегистрировано у 67%, 55% и 64% пациентов на фоне режимов 300 мг q2w, 300 мг q4w и 150 мг q4w соответственно, по сравнению с 5% в группе контроля.

В отличие от группы плацебо, где лишь 2% пациентов не имели обострений, процент лиц с полным отсутствием приступов на протяжении всех 26 недель лечения составил:

  • 44% в группе ланаделумаба 300 мг q2w
  • 31% в группе ланаделумаба 300 мг q4w
  • 39% в группе ланаделумаба 150 мг q4w.

Ограничения исследования

В каждой терапевтической группе присутствовало относительно небольшое число пациентов. Продолжительность исследования HELP была ограничена 26 неделями, что не позволяет сделать окончательные выводы о долгосрочной безопасности и эффективности препарата.

Качество жизни, связанное со здоровьем

Опросник качества жизни при ангионевротическом отеке (AE-QoL) оценивает влияние заболевания на субъективное состояние пациента за 4-недельный период ретроспективного наблюдения по четырем доменам: страх/стыд, повседневное функционирование, утомляемость/настроение и питание.

Во всех группах лечения ланаделумабом в исследовании HELP наблюдалось статистически достоверное улучшение общего балла по опроснику AE-QoL по сравнению с плацебо.

Доля пациентов, достигших клинически значимого улучшения суммарного балла AE-QoL (по сравнению с 37% пациентов в группе плацебо), составила:

  • 65% в группе ланаделумаба 150 мг q4w (отношение шансов [ОШ] по сравнению с плацебо = 3,2 [95% ДИ: 1,1–9,2])
  • 63% в группе ланаделумаба 300 мг q4w (ОШ = 2,9 [95% ДИ: 1,1–8,1])
  • 81% в группе ланаделумаба 300 мг q2w (ОШ = 7,2 [95% ДИ: 2,2–23,4]).

К 26-й неделе пациенты сообщали о клинически значимом улучшении (снижение суммарного показателя AE-QoL минимум на 6 баллов) по всем доменам. Во всех группах терапии ланаделумабом по сравнению с плацебо к концу 26-й недели пациенты отмечали:

  • Меньше страха и психологического дискомфорта (стыда) из-за непредсказуемости атак (среднее изменение по методу наименьших квадратов от исходного уровня составило -18,8 [стандартное отклонение, SD: 23,7] в группе ланаделумаба против -9,0 [SD: 24,0] в группе плацебо)
  • Меньше ограничений в трудоспособности, социальной активности и физических нагрузках (-29,3 [22,9] против -5,4 [22,7])
  • Снижение выраженности дневной утомляемости и улучшение качества ночного сна (-13,0 [23,1] против -1,8 [23,3])
  • Меньше вынужденных ограничений в еде и напитках (-17,0 [22,3] против -0,5 [22,5]).

Нежелательные явления

Наиболее частыми нежелательными реакциями, ассоциированными с терапией ланаделумабом в исследовании HELP, были реакции в месте инъекции, включая боль, эритему и образование кровоподтеков (экхимозов). Данные местные реакции регистрировались более чем у одного из 10 пациентов.

Другие нежелательные реакции, наблюдавшиеся с меньшей частотой (от ≥ 1/100 до < 1/10) и классифицированные как частые, включали:

Применение в педиатрической популяции

Безопасность применения ланаделумаба оценивалась в подгруппе из 23 пациентов в возрасте от 12 до 17 лет. Результаты этого анализа согласовывались с общими данными, полученными для всей когорты пациентов.

Иммуногенность

Терапия ланаделумабом сопровождалась индукцией антител к препарату у 10 из 84 пациентов (11,9%). Во всех случаях титры выработанных антител были низкими и не влияли на фармакокинетический и фармакодинамический профили препарата, а также на клинический ответ.

Продленная фаза исследования HELP (HELP extension)

Долгосрочная безопасность и эффективность ланаделумаба для рутинной профилактики приступов наследственного ангионевротического отека изучались в открытом продленном исследовании HELP extension.

В него вошли как участники, успешно завершившие двойную слепую фазу HELP («перешедшие пациенты», rollover; n = 109), так и пациенты, не принимавшие участия в основном исследовании («вновь включенные», non-rollover; n = 103), которые могли получать или не получать другую профилактическую терапию и имели в анамнезе более одного приступа НАО за 12 недель.

Перешедшие пациенты получали однократную дозу ланаделумаба 300 мг в День 0, а вторую дозу — после первого документально подтвержденного приступа отека. В дальнейшем ланаделумаб вводился каждые 2 недели.

Вновь включенные пациенты получали препарат в дозе 300 мг каждые 2 недели вне зависимости от момента развития первого приступа. Последнюю дозу все пациенты получали на 350-й день (максимально до 26 инъекций), после чего следовал 4-недельный период последующего наблюдения.

Промежуточные результаты открытого продленного исследования показали, что длительное лечение ланаделумабом в целом характеризовалось хорошей переносимостью и соответствовало ранее установленному профилю безопасности. На момент проведения промежуточного анализа пациенты получали препарат в среднем 8,21 (SD: 2,17) месяца, при этом стойкое снижение частоты приступов НАО сохранялось.

Каковы перспективы применения ланаделумаба?

Наследственный ангионевротический отек — потенциально фатальное пожизненное заболевание, приводящее к существенному снижению качества жизни пациентов.

  • Ланаделумаб обладает инновационным механизмом действия (селективное ингибирование калликреина плазмы) и представляет значительную ценность для больных, чей ангиоотек не удается адекватно контролировать другими доступными препаратами.
  • Выраженное снижение частоты приступов, а в ряде случаев практическое отсутствие острых атак снижает уровень тревожности и стресса, восстанавливает социальную мобильность, возможность заниматься спортом и трудовую продуктивность.
  • Подкожный путь введения для профилактики существенно снижает бремя болезни и техническую сложность терапии по сравнению с внутривенными инфузиями.
  • Возможность самостоятельного подкожного введения препарата повышает у пациентов чувство контроля над своим заболеванием, способствует ведению полноценной жизни и снимает психологическую и физическую нагрузку с родственников и лиц, осуществляющих уход.
  • В регионах с ограниченным доступом к скорой медицинской помощи или к препаратам для купирования острых приступов плановая превентивная терапия может иметь жизнеспасающее значение.
  • Следует помнить, что для инновационных генно-инженерных биологических препаратов профиль безопасности продолжает уточняться в ходе пострегистрационного надзора, когда могут выявляться редкие нежелательные явления, не зарегистрированные в клинических исследованиях.
  • Для окончательного подтверждения отдаленной эффективности и безопасности ланаделумаба требуются дальнейшие проспективные наблюдения.

Официальные инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов являются приоритетным источником информации о зарегистрированных показаниях, режимах дозирования и профиле безопасности. Всегда сверяйтесь с официальными справочниками лекарственных средств вашей страны.