Дупилумаб: ключевые данные клинических исследований при атопическом дерматите

Введение

Оценка эффективности и безопасности дупилумаба при лечении атопического дерматита проводилась в рамках трех ключевых клинических исследований 3-й фазы.

Дупилумаб (Дупиксент™; Sanofi, Париж, Франция; Regeneron, Нью-Йорк, США) продемонстрировал выраженную клиническую эффективность и благоприятный профиль безопасности в двух опорных исследованиях 3-й фазы при монотерапии среднетяжелого и тяжелого атопического дерматита, а также в комбинации с топическими кортикостероидами.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) присвоило дупилумабу статус «прорывной терапии» (Breakthrough Therapy Designation). Заявка на регистрацию биологического препарата (BLA) для дупилумаба была принята FDA на приоритетное рассмотрение с целевой датой принятия решения 29 марта 2017 года.

Дупилумаб ингибирует передачу сигналов интерлейкина-4 (ИЛ-4) и интерлейкина-13 (ИЛ-13) — двух ключевых цитокинов, необходимых для развития иммунного ответа 2-го типа (включая путь Th2), который признан ведущим патогенетическим механизмом атопического дерматита.

Данные эффективности дупилумаба в исследованиях SOLO 1 и SOLO 2

• Одобрение дупилумаба FDA базируется на результатах оценки эффективности и безопасности трех клинических исследований 3-й фазы (SOLO 1, SOLO 2 и CHRONOS) глобальной программы LIBERTY Atopic Dermatitis, включившей более 2500 пациентов.
• Целью данных исследований являлась оценка дупилумаба в качестве монотерапии (SOLO 1 и SOLO 2) и в сочетании с топическими кортикостероидами (CHRONOS) у взрослых пациентов со среднетяжелым и тяжелым атопическим дерматитом, заболевание которых недостаточно контролировалось наружной терапией рецептурными препаратами.
• Исследования SOLO 1 и SOLO 2 имели идентичный протокол, были многоцентровыми международными двойными слепыми и включали 671 и 708 взрослых пациентов соответственно, страдающих атопическим дерматитом, у которых применение топических средств было противопоказано или не обеспечивало адекватного контроля над заболеванием.
• Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для подкожного введения в течение 16 недель: дупилумаба (300 мг) еженедельно; плацебо еженедельно; либо дупилумаба в дозе 300 мг каждые две недели с чередованием введения плацебо.
• У участников отмечалась среднетяжелая и тяжелая степень тяжести дерматоза: медиана поражения площади поверхности тела (BSA) составляла 50%, а медиана продолжительности заболевания — 25 лет.
• Применение наружных средств для лечения атопического дерматита не допускалось, за исключением терапии спасения при неконтролируемом обострении симптомов.
• На исходном этапе показатель по шкале глобальной оценки исследователя (Investigator Global Assessment, IGA) составлял ≥ 3 баллов, а индекс площади и тяжести экземы (EASI) — ≥ 16 баллов.
• Первичной конечной точкой являлось достижение показателя 0 («чистая кожа») или 1 («почти чистая кожа») по шкале IGA на 16-й неделе со снижением не менее чем на 2 балла по сравнению с исходным уровнем. Ключевой вторичной конечной точкой служило улучшение показателя EASI минимум на 75% от исходного (EASI-75), что регуляторными органами Японии и Европейского союза рассматривалось как ко-первичная конечная точка.
• В исследовании SOLO 1 первичная конечная точка была достигнута у 85 пациентов (38%), получавших дупилумаб один раз в 2 недели, и у 83 (37%), получавших дупилумаб еженедельно, по сравнению с 23 пациентами (10%) в группе плацебо (p < 0,001 для обоих сравнений с контролем).
• Аналогичные результаты были получены в исследовании SOLO 2: первичного исхода достигли 84 пациента (36%), получавших дупилумаб один раз в 2 недели, и 87 (36%) из группы еженедельного введения, по сравнению с 20 (8%) в группе плацебо (p < 0,001 для обоих сравнений).
• Кроме того, в обоих испытаниях редукция индекса EASI не менее чем на 75% (EASI-75) к 16-й неделе регистрировалась у достоверно большего числа пациентов в обеих группах применения дупилумаба по сравнению с группами плацебо (p < 0,001 во всех случаях).
• В Таблице 1 обобщены данные по эффективности дупилумаба в клинических исследованиях SOLO 1 и SOLO 2.

Таблица 1. Динамика клинических показателей атопического дерматита к 16-й неделе

• Терапия дупилумабом также сопровождалась улучшением вторичных клинических конечных точек, включая уменьшение интенсивности зуда, редукцию тревожно-депрессивной симптоматики и повышение качества жизни.
• Снижение ежедневной интенсивности кожного зуда по оценке пациентов с помощью цифровой рейтинговой шкалы (Numerical Rating Scale, NRS) представляло собой вторичную конечную точку, критерии которой были достигнуты на 2-й, 4-й и 16-й неделях.
• Шкала зуда NRS градуирована от 0 («зуд отсутствует») до 10 («нестерпимый зуд»).
• К 16-й неделе в исследованиях SOLO 1 и SOLO 2 соответственно 41% и 36% пациентов, получавших дупилумаб 300 мг каждые две недели, и 40% и 39% пациентов, получавших дупилумаб 300 мг еженедельно, достигли клинически значимого снижения показателя по шкале NRS на ≥ 4 балла по сравнению с 12% и 10% в группе плацебо (p < 0,001 для всех режимов дозирования в обоих исследованиях).
• Участники заполняли Госпитальную шкалу тревоги и депрессии (HADS) исходно и на 16-й неделе.
• По общему баллу HADS в исследовании SOLO 1 улучшение в группе плацебо составило 3,0 балла против 5,2 балла в обеих группах дупилумаба (p = 0,0006 для режима 1 раз в 2 недели; p = 0,0003 для еженедельного режима).
• В исследовании SOLO 2 в группе плацебо показатель улучшился на 0,8 балла по сравнению с 5,1 и 5,8 баллами в группах применения дупилумаба 1 раз в 2 недели и еженедельно соответственно (p < 0,0001 для обоих сравнений).
• Реакции в месте введения препарата и конъюнктивит регистрировались в группах дупилумаба чаще, чем в группе плацебо.
• Медиана исходного значения Дерматологического индекса качества жизни (DLQI) в двух параллельных исследованиях составила 15 баллов. Доля пациентов, у которых наступило улучшение не менее чем на 4 балла (считающееся клинически значимым), составила 29,1% в группе контроля против 68,6% в группе дупилумаба каждые две недели и 60,2% в группе еженедельного введения.
• Таким образом, в двух идентичных исследованиях 3-й фазы у пациентов с атопическим дерматитом дупилумаб достоверно уменьшал выраженность кожных проявлений и симптомов заболевания, включая кожный зуд, проявления тревоги и депрессии, а также улучшал качество жизни по сравнению с плацебо. Для оценки долгосрочной эффективности и безопасности требуются исследования большей продолжительности.

Нежелательные реакции: опыт клинических исследований

• Нежелательные явления, наблюдавшиеся более чем у 5% пациентов в основных клинических исследованиях дупилумаба, суммированы ниже.

Долгосрочное наблюдение — данные клинического исследования CHRONOS

• Применение дупилумаба в комбинации с топическими кортикостероидами (ТКС) продемонстрировало статистически значимое превосходство над монотерапией ТКС в рамках долгосрочного (1 год) исследования 3-й фазы (LIBERTY AD CHRONOS) у пациентов с недостаточно контролируемым среднетяжелым и тяжелым атопическим дерматитом.
• В исследование CHRONOS было включено 740 взрослых пациентов.
• У всех участников наблюдался неадекватный ответ на наружную терапию; статус дерматоза оценивался по 5-балльной шкале IGA от 0 («чисто») до 4 («тяжелое течение»); критерием включения являлся исходный балл 3 или 4.
• Пациенты также обследовались с использованием индекса EASI и других валидированных инструментов.
• Все пациенты начинали ежедневную терапию ТКС средней активности либо ТКС низкой активности на участках кожи, где применение средних по силе глюкокортикоидов сопряжено с рисками (лицо, складки).
• Пациенты были рандомизированы в соотношении 3:1:3 в следующие группы (все получали сопутствующие ТКС): дупилумаб 300 мг п/к 1 раз в неделю (n=319), дупилумаб 300 мг п/к 1 раз в 2 недели (n=106) или плацебо (n=315).
• Такой дизайн обеспечил достаточную статистическую мощность по конечным точкам эффективности для обеих групп дупилумаба, расширив объем данных о безопасности при более частом введении.

Результаты по ко-первичным конечным точкам на 16-й неделе:

• 39% пациентов, получавших дупилумаб 300 мг еженедельно или 1 раз в 2 недели в сочетании с ТКС, достигли полного или почти полного очищения кожи (IGA 0 или 1) по сравнению с 12% пациентов, получавших плацебо с ТКС (p < 0,0001).
• 64% пациентов на еженедельном приеме дупилумаба + ТКС и 69% пациентов на приеме 1 раз в 2 недели + ТКС достигли EASI-75 (снижение индекса тяжести экземы на 75%) по сравнению с 23% в группе плацебо + ТКС (p < 0,0001).

Результаты по ко-первичным конечным точкам на 52-й неделе:

• 40% пациентов в группе дупилумаб еженедельно + ТКС и 36% в группе дупилумаб каждые две недели + ТКС достигли очищения или почти полного очищения кожи (IGA 0 или 1) против 12,5% на монотерапии ТКС с плацебо (p < 0,0001).
• 64% пациентов из группы еженедельного режима и 65% из группы введения раз в 2 недели в комбинации с ТКС достигли показателя EASI-75 по сравнению с 22% в группе плацебо + ТКС (p < 0,0001).
• Общая частота нежелательных явлений была сопоставима между группами дупилумаба с ТКС (83% при еженедельном приеме и 88% при приеме раз в 2 недели) и группой плацебо с ТКС (84%).
• Среди нежелательных реакций с более высокой частотой на фоне дупилумаба отмечались реакции в месте инъекции (20% при еженедельном режиме, 16% при режиме 1 раз в 2 недели; 9% при плацебо) и конъюнктивит (19% еженедельно, 13% раз в 2 недели; 8% плацебо); при этом 22% пациентов в группе плацебо, а также 23% и 28% пациентов в группах дупилумаба имели анамнез аллергического конъюнктивита на момент включения в исследование.

Перспективы применения дупилумаба

• Дупилумаб — инновационный, первый в своем классе таргетный биологический препарат, продемонстрировавший выраженную клиническую эффективность и благоприятный профиль безопасности в двух опорных исследованиях 3-й фазы в качестве монотерапии при среднетяжелом и тяжелом атопическом дерматите (SOLO 1 и SOLO 2), а также при комбинированном назначении с топическими кортикостероидами (CHRONOS).
• Отмечено статистически и клинически значимое очищение кожи (баллы по IGA), снижение тяжести течения дерматоза (индекс EASI), облегчение симптомов (зуд по шкале NRS) и повышение связанного со здоровьем качества жизни.
• Выявленная токсичность была контролируемой и обратимой после прекращения лечения.
• Для более глубокой оценки долгосрочной эффективности и безопасности требуются дальнейшие исследования, в том числе с включением пациентов исключительно с тяжелым течением, которым не показаны системные иммунодепрессанты.
• По заявлению компании-производителя Regeneron, ключевые исследования 3-й фазы по изучению дупилумаба в педиатрической популяции при атопическом дерматите у детей в возрасте от 6 месяцев до 17 лет стартуют в 2017 году.

Официальные инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов являются основным источником сведений о зарегистрированных показаниях, дозировках и профиле безопасности. Ознакомьтесь с актуальной инструкцией, утвержденной в вашей стране.

Рекомендуется обращаться к материалам национальных регуляторных органов в сфере обращения лекарственных средств, таких как Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор, РФ), Государственный реестр лекарственных средств (ГРЛС), австралийское TGA, американское FDA, британское MHRA/emc, новозеландское Medsafe, либо к утвержденным клиническим рекомендациям и формулярам (Британский национальный формуляр — BNF, формуляр Новой Зеландии — NZF).

Список литературы

• Simpson EL, Bieber T, Guttman-Yassky E, Beck LA, et al. Two Phase 3 Trials of Dupilumab versus Placebo in Atopic Dermatitis. N Engl J Med. 2016 Dec 15;375(24):2335–48. PubMed.
• Simpson EL, Gadkari A, Worm M, Soong W, et al. Dupilumab therapy provides clinically meaningful improvement in patient-reported outcomes (PROs): A phase IIb, randomized, placebo-controlled, clinical trial in adult patients with moderate to severe atopic dermatitis (AD). J Am Acad Dermatol. 2016 Sep; 75(3):506–15. PubMed.
• Simpson EL, Bieber T, Eckert L, Wu R, et al. Patient burden of moderate to severe atopic dermatitis (AD): Insights from a phase 2b clinical trial of dupilumab in adults. J Am Acad Dermatol. 2016 Mar;74(3):491–8. PubMed.
• Thaçi D, Simpson EL, Beck LA, Bieber T, et al. Efficacy and safety of dupilumab in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis inadequately controlled by topical treatments: a randomised, placebo-controlled, dose-ranging phase 2b trial. Lancet. 2016 Jan 2;387(10013):40–52. PubMed.
• Tsianakas A, Ständer S. Dupilumab: a milestone in the treatment of atopic dermatitis. Lancet. 2016 Jan 2; 387(10013):4–5. PubMed.
• Hamilton JD, Suárez-Fariñas M, Dhingra N, Cardinale I, Li X, Kostic A et al. Dupilumab improves the molecular signature in skin of patients with moderate-to-severe atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2014 Dec; 134(6):1293–300. PubMed.

Материалы на DermNet

• Дупилумаб

Книги по дерматологии

• Книги о коже
• Dermatology Made Easy — второе издание