Что такое пропранолол?

Пропранолол — лекарственный препарат из группы неселективных бета-адреноблокаторов. На протяжении десятилетий он традиционно применялся для лечения артериальной гипертензии, аритмий и других кардиологических состояний. С 2008 года препарат также стал активно использоваться для терапии осложненных форм младенческой гемангиомы (ранее — off-label, в настоящее время в виде специализированных педиатрических растворов — по прямому зарегистрированному показанию). Подавляющее большинство младенческих гемангиом не несут риска развития осложнений и не требуют медикаментозного вмешательства.

Пропранолол для приема внутрь выпускается в форме таблеток и раствора (суспензии). Также описано его применение в виде 1% мази. Сходный по механизму действия препарат тимолол доступен в форме раствора для наружного (топического) применения.

Как действует пропранолол при младенческой гемангиоме?

Считается, что пропранолол ингибирует процессы неоваскуляризации (патологического ангиогенеза) и вызывает спазм (констрикцию) уже сформированных сосудов внутри гемангиомы.[1] Блокируя бета-адренорецепторы, препарат снижает экспрессию и высвобождение проангиогенных факторов (фактора роста эндотелия сосудов [VEGF] и основного фактора роста фибробластов [bFGF]), а также запускает программируемую клеточную гибель (апоптоз) эндотелиоцитов.[2]

Когда показано назначение пропранолола?

Во многих случаях младенческие гемангиомы имеют малые размеры, локализуются на закрытых участках тела и после завершения фазы активной пролиферации постепенно спонтанно инволюционируют в течение последующих нескольких лет. Такие образования не требуют активной терапии. Тем не менее системное лечение пропранололом необходимо при угрозе функциональных или эстетических осложнений. Показаниями к терапии служат младенческие гемангиомы, локализующиеся в анатомических зонах высокого риска, где их рост способен нарушить жизненно важные функции (дыхание, сосание/глотание, зрение, слух):

  • дыхательные пути (подскладочное пространство гортани);
  • периорбитальная область (риск амблиопии, астигматизма);
  • периоральная зона и губы;
  • наружный слуховой проход;
  • кончик носа («симптом Сирано»);
  • обширные поражения в области лица;
  • аногенитальная зона (зона подгузника — высокий риск мацерации и изъязвления);
  • крупные кожные складки;
  • гемангиомы с резкими ступенчатыми границами, выраженной бугристой поверхностью или комбинированным (поверхностным и глубоким) компонентом;
  • синдром PHACE / PHACES (обширная сегментарная гемангиома лица в сочетании с аномалиями задней черепной ямки, артерий, сердца, глаз);
  • синдром LUMBAR / PELVIS (крупная сегментарная гемангиома пояснично-крестцовой зоны с урогенитальными и вертебральными аномалиями);
  • множественные гемангиомы кожи, в том числе сочетающиеся с висцеральными очагами (гемангиоматоз печени).

Гемангиома до начала терапии пропранололом

Гемангиома до начала терапии пропранололом

Гемангиома до начала терапии пропранололом

Гемангиома до начала терапии пропранололом

Какова эффективность пропранолола при младенческой гемангиоме?

Пропранолол демонстрирует максимальную клиническую эффективность при начале терапии в фазу активной пролиферации опухоли — у младенцев в возрасте до 6 месяцев. Первые признаки регресса могут отмечаться уже через 24–48 часов после первого приема. Гемангиома размягчается, уплощается (уменьшается в объеме) и меняет цвет на менее яркий (становится бледной или синюшно-серой). Оптимальная продолжительность терапии окончательно определяется индивидуально, однако в большинстве клинических протоколов курс составляет от 3 до 12 месяцев. При резкой отмене возможен синдром рикошета (возобновление пролиферации), в связи с чем рекомендуется постепенное снижение дозы перед полной отменой.

Пропранолол может быть эффективен и при назначении после завершения фазы активного роста, в том числе у детей старше 12 месяцев. Препарат ускоряет темпы спонтанной инволюции и уменьшения очага в размерах. После разрешения гемангиомы на коже могут оставаться резидуальные изменения: телеангиэктазии (стойко расширенные капилляры), атрофические рубцы или фиброзно-жировая ткань.[4]

При изъязвленных младенческих гемангиомах назначение пропранолола значительно ускоряет эпителизацию язвенных дефектов и быстро купирует болевой синдром.[5-6]

Гемангиома после курса терапии пропранололом

Гемангиома после курса терапии пропранололом

Гемангиома после курса терапии пропранололом

Гемангиома после курса терапии пропранололом

Каковы риски и побочные эффекты пропранолола?

Пропранолол в целом характеризуется благоприятным профилем безопасности и хорошей переносимостью. Нежелательные явления развиваются редко (риск выше у детей с низкой массой тела при рождении и недоношенных) и могут включать:[7-8]

  • артериальную гипотензию;
  • брадикардию;
  • гипогликемию (особенно на фоне интеркуррентных инфекций и голодания);
  • нарушения сна (беспокойный сон, частые ночные пробуждения);
  • раздражительность, капризность;
  • похолодание дистальных отделов конечностей (периферический вазоспазм);
  • запоры;
  • бронхоспазм.

В период инициации терапии и титрации дозы пропранолола настоятельно рекомендуется тщательный мониторинг параметров сердечно-сосудистой деятельности (ЧСС, АД) и уровня глюкозы в плазме крови.

Топический тимолол значительно реже провоцирует нежелательные реакции, однако риск системных кардиоваскулярных эффектов сохраняется и требует контроля, особенно у маловесных детей.

Особую настороженность следует соблюдать у пациентов с множественными гемангиомами и подозрением на сопутствующие сосудистые аномалии церебрального или кардиального русла — в частности, при синдроме PHACES, синдроме PELVIS/LUMBAR или диффузном неонатальном гемангиоматозе.

В редких случаях отмечается недостаточный терапевтический ответ или первичная резистентность, при которой гемангиома персистирует и продолжает увеличиваться в размерах.

Превосходит ли пропранолол системные кортикостероиды?

Большинство детских дерматологов и педиатров в настоящее время отдают предпочтение пропранололу как препарату первой линии для терапии гемангиом, требующих системного вмешательства. Накоплена обширная доказательная база, свидетельствующая о том, что пропранолол безопаснее и существенно эффективнее системных глюкокортикостероидов. На фоне его применения реже наблюдаются тяжелые побочные реакции, ускоряется эпителизация язв и снижается потребность в последующей хирургической или лазерной коррекции резидуальных изменений.[9] Согласно согласованному экспертному консенсусу Австралазийской сети сосудистых аномалий и Ассоциации детской дерматологии (2017):[14]

  • Младенцы с гемангиомами, представляющими угрозу для жизни, несущими высокий риск изъязвления, необратимых функциональных нарушений или выраженных психологических последствий из-за косметического дефекта, должны начинать терапию пероральным пропранололом как можно раньше.
  • Пероральный пропранолол безопасен и высокоэффективен; у большинства соматически сохранных младенцев подбор и начало терапии могут безопасно проводиться в амбулаторных условиях при соблюдении протокола мониторинга.

Другие методы лечения

Пропранолол может успешно комбинироваться с лазерной терапией (в частности, обработкой поверхностного сосудистого компонента импульсным лазером на красителях, PDL).

Официальные инструкции по медицинскому применению препаратов являются первичным источником информации о зарегистрированных показаниях, схемах дозирования и профиле безопасности. Всегда сверяйтесь с актуальными государственными реестрами лекарственных средств вашей страны.

Литература

  1. Hogeling M, Adams S, Wargon O. A randomized controlled trial of propranolol for infantile hemangiomas. Pediatrics. 2011 Aug;128(2):e259–66. PubMed
  2. Sans V, Dumas de la Roque E, Berge J, et al. Propranolol for Severe Infantile Hemangiomas: Follow up report. Pediatrics. 2009 Sep;124(3):e423–31. doi: 10.1542/peds.2008-3458. PubMed
  3. Bagazgoitia L, Torrelo A, Gutierrez JC, Hemandez-Martin A, Luna P, et al. Propranolol for infantile hemangiomas. Pediatr Dermatol. 2011;28(2):108–14. PubMed
  4. Zvulunov A, McCuaig C, Frieden IJ, Mancini AJ, Puttgen KB, et al. Oral propranolol therapy for infantile hemangiomas beyond the proliferation phase: a multicenter retrospective study. Pediatr Dermatol. 2011;28(2):94–8. PubMed
  5. Saint-Jean M, Leaute-Labreze C, Mazereeuw-Hautier J, et al. Propranolol for treatment of ulcerated infantile hemangiomas. J Am Acad Dermatol 2011; 64:827. PubMed
  6. Hermans DJ, van Beynum IM, Schultze Kool LJ, et al. Propranolol, a very promising treatment for ulceration in infantile hemangiomas: a study of 20 cases with matched historical controls. J Am Acad Dermatol 2011; 64:833. PubMed
  7. Lawley LP, Siegfried E, Todd JL. Propranolol treatment for hemangioma of infancy: risk and recommendations. Pediatr Dermatol 2009; 26: 610. PubMed
  8. de Graaf M, Breur JM, Raphael MF, et al. Adverse effects of propranolol when used in the treatment of hemangiomas: a case series of 28 infants. J Am Acad Dermatol 2011; 65:320. PubMed
  9. Price CJ, Lattouf C, Baum B, et al. Propranolol vs corticosteroids for infantile hemangiomas: a multicenter retrospective analysis. Arch Dermatol 2011: 147:1371. PubMed
  10. Xu G, Lv R, Zhao Z, Huo R. Topical propranolol for treatment of superficial infantile haemangiomas. J Am Acad Dermatol 2012:67;1210–3. PubMed
  11. Leaute-Labreze C, Dumas de la Roque E, Hubiche T, et al. Propranolol for severe hemangiomas of infancy. NEJM 2008;358(24):2649–51. PubMed
  12. Wedgeworth E, Glover M, Irvine AD, et al. Propranolol in the treatment of infantile haemangiomas: lessons from the European Propranolol In the Treatment of Complicated Haemangiomas (PITCH) Taskforce survey. Br J Dermatol. 2016;174(3):594–601. PubMed
  13. Léaute-Labrèze C, Boccara O, Degrugillier-Chopinet C, et al. Safety of oral propranolol for the treatment of infantile hemangioma: a systematic review. Pediatrics. 2016;138(4):e20160353. PubMed
  14. Smithson SL, Rademaker M, Adams S et al. Consensus statement for the treatment of infantile haemangiomas with propranolol. Australas J Dermatol. 2017 May;58(2):155–159. doi: 10.1111/ajd.12600. Epub 2017 Mar 1. PubMed PMID: 28251611. PubMed.

Материалы DermNet