Что такое триметиламинурия?

Триметиламинурия также известна как «синдром рыбного запаха» из-за характерного запаха гниющей рыбы, исходящего от тела пациента.

Триметиламин представляет собой летучее алифатическое соединение, ответственное за специфический запах испорченной рыбы. Морская рыба содержит большое количество N-оксида триметиламина, который под действием бактерий превращается в триметиламин. Бактерии кишечника вырабатывают зловонный триметиламин из N-оксида триметиламина или холина. В норме он метаболизируется в печени до химически нейтрального и лишенного запаха N-оксида триметиламина ферментом флавинсодержащей монооксигеназой 3 (FMO3, или триметиламиноксидаза). Обоняние человека обладает высокой чувствительностью к триметиламину и способно улавливать его концентрацию всего в 0,9 ppm.

При триметиламинурии это вещество в избытке экскретируется с потом, мочой, выдыхаемым воздухом, слюной, вагинальным секретом и другими биологическими жидкостями. Данное состояние является одной из редких причин бромгидроза (зловонного пота).

У кого развивается триметиламинурия?

Первичная триметиламинурия — редкое генетическое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования (MIM 602079). Это означает, что пациент наследует по одной копии мутантного гена от каждого из родителей. Наличие двух мутантных аллелей приводит к недостаточному синтезу или отсутствию функционально активного фермента FMO3. Родители обычно не знают о носительстве мутации, за исключением редких случаев кратковременного появления запаха. По оценкам, в Великобритании около 1% населения являются гетерозиготными носителями дефектного гена, а в Папуа — Новой Гвинее этот показатель достигает 11%. К настоящему моменту описано множество различных мутаций в гене FMO3: некоторые приводят к частичному снижению активности фермента, другие — к полной утрате его функции. Эта форма обычно манифестирует в детском возрасте после введения прикорма, богатого холином или N-оксидом триметиламина. Среди диагностированных пациентов и бессимптомных носителей преобладают женщины.

Вторичная триметиламинурия развивается, когда функциональная активность печеночного фермента FMO3 подавлена или не справляется с повышенной метаболической нагрузкой. Перегрузка ферментной системы может происходить при избыточном поступлении предшественников триметиламина с пищей либо при синдроме избыточного бактериального роста (СИБР) в кишечнике, сопровождающемся усиленным образованием триметиламина. В этих условиях фермент не способен оксидировать весь объем поступающего триметиламина, и избыток соединения проникает в системный кровоток, обусловливая характерный запах. Снижение активности фермента может наблюдаться при заболеваниях печени и почек, во время менструации, а также под действием экзогенных ингибиторов (например, содержащихся в брюссельской капусте, приеме тиомочевины или наружном применении гидрохинона). Во многих случаях вторичная форма реализуется на фоне скрытого носительства гетерозиготной мутации гена FMO3 со сниженным базовым пулом фермента.

Описана транзиторная форма детского возраста. Лабораторно при ней подтверждается повышенный уровень триметиламина в моче, однако показатель метаболической трансформации триметиламина в N-оксид находится на нижней границе нормы. Симптомы спонтанно регрессируют в течение нескольких месяцев или лет с нормализацией лабораторных показателей. Предполагается, что причиной служит временная гиперпродукция триметиламина микрофлорой кишечника, хотя структурных аномалий выявить не удается. Крайне важно дифференцировать транзиторную форму от первичной триметиламинурии путем параллельного количественного определения уровней триметиламина и N-оксида триметиламина в моче.

Кроме того, триметиламин является причиной характерного рыбного запаха выделений при бактериальном вагинозе.

Каковы клинические проявления триметиламинурии?

Единственным клиническим признаком заболевания является неприятный запах тела и дыхания (галитоз), о наличии которого сам пациент нередко не подозревает из-за адаптации обонятельных рецепторов. В остальном физическое, нервно-психическое и соматическое развитие пациентов полностью соответствует норме.

Интенсивность запаха может колебаться. К триггерам усиления запаха относятся:

  1. Менструация (усиление непосредственно перед циклом и во время менструального кровотечения). Исследования показали, что активность FMO3 у здоровых женщин в этот период снижается на 60–70%, что свидетельствует о модулирующем влиянии половых стероидов на метаболизм триметиламина.
  2. Прием комбинированных оральных контрацептивов.
  3. Психоэмоциональный стресс.
  4. Физические нагрузки (потоотделение).
  5. Инфекционные заболевания, протекающие с лихорадкой.
  6. Употребление пищи с высоким содержанием холина или N-оксида триметиламина.

Отталкивающий запах тела приводит к тяжелым психосоциальным последствиям: у пациентов формируются обсессивно-компульсивные модели поведения, связанные с избыточной личной гигиеной. Дети подвергаются насмешкам, травле и остракизму в школе, что нередко заставляет их преждевременно бросать учебу. У взрослых возникают сложности при трудоустройстве, ограничение карьерного роста и проблемы в межличностных отношениях. Следствием становятся чувство стыда, низкая самооценка, глубокая социальная изоляция, тревожные и депрессивные расстройства, параноидные переживания, злоупотребление психоактивными веществами (алкоголь, табакокурение) и суицидальное поведение.

Как устанавливается диагноз?

Диагноз следует предполагать у любого пациента, предъявляющего жалобы на стойкий неприятный запах тела, особенно с характерным рыбным оттенком. Согласно исследованию в Великобритании, из 187 пациентов, обратившихся с жалобами на запах пота, 17 описали его как «рыбный». У 11 из них диагноз триметиламинурии подтвердился, тогда как у остальных обследованных заболевание выявлено не было.

Диагноз верифицируется путем исследования суточной мочи на фоне стандартной диеты, а также 8-часовой порции мочи после нагрузочного теста (употребление порции морской рыбы детьми или прием 600 мг триметиламина перорально взрослыми). В моче определяют как свободный триметиламин, так и его N-оксид. Нагрузочный тест позволяет дифференцировать носителей от больных: у здоровых лиц более 80% триметиламина окисляется в N-оксид; у гетерозиготных носителей этот показатель составляет менее 80%, а у пациентов с развернутой клинической картиной — менее 25%. У женщин детородного возраста тест следует планировать вне менструальной фазы, чтобы избежать ложноположительных результатов.

Молекулярно-генетическое исследование гена FMO3 с поиском патогенных мутаций доступно, однако в настоящее время применяется преимущественно в научно-исследовательских целях.

Каково лечение триметиламинурии?

Психологическое консультирование и психотерапия являются краеугольным камнем курации таких пациентов: признание соматической природы запаха и объяснение биохимических причин позволяют снизить выраженность психологической стигматизации.

Диетотерапия направлена на резкое ограничение поступления субстратов и предшественников триметиламина:

  1. Морская рыба, моллюски (включая головоногих) и ракообразные подлежат полному исключению из рациона, так как содержат максимальные концентрации N-оксида триметиламина. Употребление речной (пресноводной) рыбы разрешено.
  2. Ограничение продуктов с высоким содержанием свободного холина: яичные желтки, соя, горох, фасоль, арахис и другие бобовые, субпродукты (печень, почки), а также крестоцветные (включая рапс и брюссельскую капусту). Холин из яичных желтков некоторыми авторами считается менее подверженным бактериальной ферментации до триметиламина, однако пациентам рекомендуется индивидуально дозировать такие продукты.
  3. Роль лецитина, карнитина и бетаинов окончательно не определена. Красное мясо богато карнитином, поэтому многим больным требуется ограничение его потребления.

Гигиенический уход: регулярное мытье кожи и волос с использованием слабокислых моющих средств (мыла и шампуней с pH 5,5–6,5). Кислая среда переводит летучий триметиламин в нелетучую ионизированную форму соли, устраняя запах с поверхности эпидермиса.

Медикаментозная коррекция микробиома: короткие перемежающиеся курсы антибиотиков (метронидазол, неомицин или амоксициллин) подавляют активность бактерий кишечника, продуцирующих триметиламин. Это показано при вторичной триметиламинурии на фоне СИБР, а также при первичной форме в качестве подготовки к значимым социальным событиям. Во избежание развития антибиотикорезистентности курсы проводят короткими интервалами с 2-недельной ротацией препаратов.

Пероральный прием хлорофиллина меди помогает временно снизить уровень свободного триметиламина за счет его связывания в просвете ЖКТ и модуляции кишечной микробиоты.

Фармакогенетические риски: при выраженной первичной форме может нарушаться печеночный метаболизм других ксенобиотиков, субстратов изофермента FMO3. К ним относятся никотин, кодеин, циметидин, кетоконазол, сулиндак, итоприд и тамоксифен. Это способно приводить к усилению их терапевтического действия или повышению риска токсических реакций.

Наружное использование гидрохинона в качестве депигментирующего средства может индуцировать проявление рыбного запаха при его длительном нанесении в высоких дозах. Являясь ингибитором оксидаз, гидрохинон способен угнетать реакцию N-окисления триметиламина, в особенности у гетерозиготных носителей мутации.

Литература

  • Ayesh R, Mitchell SC, Zhang A, Smith RL. The fish odour syndrome: biochemical, familial, and clinical aspects. BMJ 1993; 307: 655–7. PubMed
  • Chalmers RA, Bain MD, Michelakakis H, Zschocke J, Iles RA. Diagnosis and management of trimethylaminuria (FMO3 deficiency) in children. J Inherit Metab Dis 2006; 29: 162–72. PubMed
  • Mayatepek E, Kohlmüller D. Transient trimethylaminuria in childhood. Acta Pædiatr 1998; 87: 1205–7. PubMed
  • Mitchell SC, Smith RL. Trimethylaminuria: The fish malodor syndrome. J Drug Metab Dispos 2001; 29: 517–21. PubMed
  • Rehman HU. Fish odour syndrome. Postgrad Med J 1999; 75: 451–2. PubMed

Связанные статьи на DermNet

Внешние ресурсы

Книги по дерматологии