Что такое нейрокожный меланоз?

Нейрокожный меланоз (НКМ) — это редкое нейроэктодермальное заболевание, характеризующееся аномальным скоплением меланина и меланоцитов в структурах центральной нервной системы (ЦНС), преимущественно в мягких мозговых оболочках, в сочетании с наличием врожденных меланоцитарных невусов (ВМН).

Считается, что НКМ возникает вследствие аберрантной пролиферации меланоцитов, происходящих из нервного гребня. Это приводит к развитию доброкачественных или злокачественных меланоцитарных опухолей в ЦНС наряду как минимум с одним врожденным меланоцитарным невусом.

У пациентов с НКМ заболевание может протекать бессимптомно либо проявляться очаговой и общемозговой неврологической симптоматикой, манифестирующей преимущественно в первые два года жизни.

Нейрокожный меланоз также называют нейрокожным меланоцитозом, нейрокожным меланоматозом или синдромом нейрокожного меланоза.

Гигантский врожденный меланоцитарный невус и множественные сателлитные элементы при нейрокожном меланозе

Гигантский врожденный меланоцитарный невус и множественные сателлитные элементы при нейрокожном меланозе

Посмотреть дополнительные изображения

Кто находится в группе риска?

Распространенность НКМ оценивается как 1:50 000–1:200 000 живорожденных без выраженного полового диморфизма. Манифестный (симптоматический) НКМ регистрируется примерно в трети или половине всех случаев, как правило, в течение первых двух лет жизни.

Расчетный риск развития НКМ у лиц с крупными и гигантскими врожденными меланоцитарными невусами составляет от 10% до 33%.

К факторам риска развития НКМ при наличии ВМН относятся:

  • Множественные ВМН, в том числе большое количество мелких «сателлитных» очагов;
  • Гигантский размер невуса (>40 см);
  • Локализация вдоль задней анатомической оси (голова, шея и паравертебральная область), что также часто коррелирует с большими размерами образования.

Причины возникновения нейрокожного меланоза

НКМ вызван нарушением эмбриогенеза клеток нервного гребня эктодермы, что приводит к клональной экспансии мутировавших меланин-продуцирующих клеток в коже и лептоменингеальных оболочках.

В 2001 году Takayama и соавт. предположили, что мутация в клетках нервного гребня связана с атипичной экспрессией фактора роста гепатоцитов (HGF/SF).

Kinsler и соавт. (2013) установили, что ключевую роль в развитии НКМ играет соматический мозаицизм вследствие постзиготической мутации в кодоне 61 онкогена NRAS, который регулирует важнейшие внутриклеточные сигнальные пути пролиферации и дифференцировки.

Опираясь на эти данные, Pawlikowski и соавт. (2015) доказали, что конститутивная активация сигнального пути Wnt в сочетании с мутацией NRAS определяет выраженную гетерогенность фенотипических проявлений НКМ.

Клинические проявления

Кожные признаки

НКМ чаще всего развивается у пациентов с множественными средними (1,5–20 см), крупными (>20–40 см) или как минимум одним гигантским (>40 см) врожденным меланоцитарным невусом. Следует учитывать, что у детей эти категории определяются исходя из предполагаемого (прогнозируемого) размера образования во взрослом возрасте. В более ранних классификациях «гигантскими» считались невусы диаметром более 20 см.

Наличие множественных мелких сопутствующих невусов («сателлитов») существенно повышает риск НКМ.

Вероятность НКМ также выше при локализации невуса по типу «купальных плавок» (в пояснично-крестцовой области, на туловище и промежности).

Поверхность ВМН часто бывает веррукозной, гиперкератотической, сопровождается выраженным гипертрихозом; со временем на ней могут появляться пальпируемые папулы и узлы.

Внекожные (неврологические) проявления

Симптоматика нейромеланоза обусловлена пролиферацией меланоцитов в ЦНС и нарушением ликвородинамики с развитием внутричерепной гипертензии. Признаки чаще всего манифестируют в первые 2 года жизни:

  • Судорожные приступы (эпилептический синдром);
  • Головные боли, рвота;
  • Поражение черепных нервов;
  • Быстрое прогрессирующее увеличение окружности головы вследствие вторичной гидроцефалии;
  • Радикулопатии;
  • Симптомы компрессии спинного мозга;
  • Задержка психомоторного развития.

Тяжелые формы нейрокожного меланоза могут приводить к антенатальной гибели плода.

Примерно у 10% пациентов с НКМ диагностируется мальформация Денди — Уокера (аномалия развития мозжечка и IV желудочка). Описаны также сочетания с мальформацией Киари, арахноидальными кистами, папилломой сосудистого сплетения, астроцитомой мозжечка и спинальным дизрафизмом.

Особенности проявлений у представителей различных этнических групп

Специфических данных о вариабельности клинической картины в зависимости от фототипа кожи не опубликовано.

Осложнения нейрокожного меланоза

Как кожные, так и интракраниальные очаги подвержены риску злокачественной трансформации. Озлокачествление лептоменингеальных образований наблюдается в 40–60% клинически манифестных случаев. Наличие гигантского ВМН ассоциировано с пожизненным риском развития меланомы на уровне 3–8%.

Тяжелыми неврологическими осложнениями являются окклюзионная гидроцефалия, резистентная эпилепсия, парезы черепных нервов, а также парезы и параличи вследствие сдавления спинного мозга и спинномозговых корешков.

Диагностика

В 1991 году J. N. Kadonaga и I. J. Frieden пересмотрели и сформулировали диагностические критерии НКМ:

  1. Крупные/гигантские (≥20 см у взрослых; у младенцев ≥6 см на туловище или ≥9 см на голове) либо множественные (≥3) врожденные меланоцитарные невусы в сочетании с меланозом оболочек мозга или первичной меланомой ЦНС;
  2. Отсутствие кожной меланомы, за исключением случаев, когда исследовано менингеальное образование и гистологически подтверждена его доброкачественность;
  3. Отсутствие меланомы мозговых оболочек, за исключением случаев, когда гистологически доказана доброкачественная природа кожных элементов.

Пункты 2 и 3 позволяют разграничить истинный нейрокожный меланоз и вторичное метастатическое поражение ЦНС при первичной кожной меланоме.

Магнитно-резонансная томография (МРТ)

МРТ головного и спинного мозга является методом выбора. Своевременное нейровизуализационное обследование (оптимально в возрасте до 4–6 месяцев жизни) рекомендовано пациентам со следующими характеристиками:

  • Гигантский ВМН (>40 см);
  • Множественные средние или крупные ВМН;
  • ≥10 сателлитных невусов;
  • Любой ВМН в сочетании с неврологической симптоматикой.

Одиночные малые, средние и крупные ВМН расцениваются как элементы низкого риска развития НКМ, поэтому проведение рутинной МРТ в этой группе остается предметом дискуссий; ряд авторов настаивает на визуализации у всех детей с невусами >20 см или более чем одним ВМН.

МРТ наиболее чувствительна к обнаружению меланоза именно в первые месяцы жизни (до завершения миелинизации) и служит наилучшим методом оценки поражения мягких мозговых оболочек. У новорожденных бесконтрастное исследование может проводиться в состоянии естественного сна после кормления и пеленания, что позволяет избежать общей анестезии.

Отложения меланина обладают парамагнитными свойствами и проявляются гиперинтенсивным сигналом на Т1-взвешенных изображениях за счет локального укорочения времени Т1-релаксации по сравнению с Т2. Очаги нейромеланоза чаще всего локализуются в миндалевидном теле (amygdala), реже — в нижних отделах мозжечка, вентральных отделах продолговатого мозга, мосту, ножках мозга или верхнем шейном отделе спинного мозга. Глубокие структуры паренхимы, как правило, интактны.

Признаками малигнизации очагов в ЦНС при МРТ служат узловое или бляшковидное накопление контрастного вещества, перифокальный отек, быстрый объемный рост, некроз или геморрагический компонент. Однако дифференцировать доброкачественный меланоз от меланомы только по данным МРТ зачастую невозможно.

Другие методы исследования

Применяются цитологическое исследование спинномозговой жидкости (ликвора) и ультразвуковое сканирование. Нейросонография (через открытый большой родничок) может выявить повышенную эхогенность миндалевидных ядер и эффективна для мониторинга желудочковой системы при развитии гидроцефалии.

Дифференциальный диагноз

С учетом данных МРТ дифференциальную диагностику проводят со следующими состояниями:

  • Другие меланинсодержащие поражения, включая метастазы меланомы кожи;
  • Лептоменингеальный карциноматоз;
  • Немеланоцитарные геморрагические неоплазии;
  • Болезнь Урбаха — Вите (липоидный протеиноз);
  • Субарахноидальное кровоизлияние;
  • Менингиты различной этиологии.

Лечение нейрокожного меланоза

Общие мероприятия

Необходим регулярный диспансерный осмотр профильным дерматовенерологом. Все дети с установленным диагнозом НКМ должны быть направлены на консультацию к детскому неврологу, а при необходимости — к нейрохирургу.

Рекомендуется пожизненное динамическое наблюдение: клинический визуальный осмотр, дерматоскопия и пальпация каждого ВМН каждые 6–12 месяцев, а также пальпация регионарных лимфатических узлов. Фотофиксация и цифровое картирование невусов («паспорт кожи») помогают объективно отслеживать динамику элементов. Появление узловых элементов, уплотнений, изъязвлений или быстрый асимметричный рост требуют безотлагательной эксцизионной биопсии с гистологическим исследованием. Более частые визиты показаны в периоды грудного возраста и пубертата, когда физиологический рост невусов ускоряется.

Вопрос о хирургическом иссечении ВМН у детей старше 6 месяцев решается строго индивидуально. Важно помнить, что тотальное или частичное удаление невуса кожи не устраняет риск развития меланомы ЦНС. Принятие решения основывается на оценке соотношения пользы и рисков операции, размере и локализации невуса, косметических аспектах и общем прогнозе.

Специализированная терапия

Специфической этиотропной терапии НКМ на сегодняшний день не существует; стандартные схемы химио- и лучевой терапии не демонстрируют доказанной эффективности в отношении модификации течения болезни.

Симптоматическая терапия включает установку вентрикулоперитонеального шунта для декомпрессии ликворной системы при гидроцефалии и назначение антиконвульсантов для купирования судорожного синдрома.

Ведется активное изучение таргетной терапии, в частности блокаторов лиганда c-Kit, фактора роста гепатоцитов и ингибиторов сигнального пути MET.

Многообещающие результаты при НКМ с подтвержденной мутацией NRAS демонстрируют низкомолекулярные ингибиторы MEK, блокирующие сигнальный каскад MAPK (митоген-активируемой протеинкиназы).

Профилактика

Первичная профилактика не разработана. Вторичная профилактика сводится к раннему скринингу пациентов с гигантскими и множественными ВМН. Детям с неврологическими нарушениями или бессимптомным пациентам с факторами высокого риска (множественные сателлиты, локализация невуса вдоль нервной оси) настоятельно рекомендуется выполнение МРТ головного и спинного мозга в возрасте до 4–6 месяцев жизни.

Прогноз

Прогноз у пациентов с манифестными неврологическими проявлениями крайне неблагоприятный. Пациенты с бессимптомным течением могут иметь нормальную продолжительность жизни.

Более 50% детей с клинически выраженной неврологической симптоматикой погибают в течение первых трех лет с момента появления признаков поражения ЦНС.

Летальность при малигнизации внутричерепных очагов и развитии первичной меланомы ЦНС приближается к 100%.

Посмотреть клинические фотографии нейрокожного меланоза

Список литературы

  • Bolognia JL, Schaffer JV, Cerroni L. Dermatology. 4th ed. Philadelphia: Elsevier; 2018.
  • Gocmen R, Guler E, Arslan EA. A case of neurocutaneous melanosis and neuroimaging findings. J Radiol Case Rep. 2015;9(3):1–6. doi: 10.3941/jrcr.v9i3.2141.
  • Jahnke MN, O'Haver J, Gupta D, et al. Care of Congenital Melanocytic Nevi in Newborns and Infants: Review and Management Recommendations. Pediatrics. 2021;148(6):e2021051536. doi: 10.1542/peds.2021-051536.
  • Jakchairoongruang K, Khakoo Y, Beckwith M, Barkovich AJ. New insights into neurocutaneous melanosis. Pediatr Radiol. 2018;48(12):1786–1796. doi: 10.1007/s00247-018-4205-x.
  • Kadonaga JN, Frieden IJ. Neurocutaneous melanosis: definition and review of the literature. J Am Acad Dermatol. 1991;24:747–755.
  • Kinsler VA, Thomas AC, Ishida M, et al. Multiple congenital melanocytic nevi and neurocutaneous melanosis are caused by postzygotic mutations in codon 61 of NRAS. J Invest Dermatol. 2013;133(9):2229–2236. doi: 10.1038/jid.2013.70.
  • Küsters-Vandevelde HV, Willemsen AE, Groenen PJ, et al. Experimental treatment of NRAS-mutated neurocutaneous melanocytosis with MEK162, a MEK-inhibitor. Acta Neuropathol Commun. 2014;2:41. doi: 10.1186/2051-5960-2-41.
  • Moreira BL, Grunewald T, Côrtes AA, et al. Neurocutaneous melanosis. Radiol Bras. 2016;49(6):412–413. doi: 10.1590/0100-3984.2015.0128.
  • Navarro-Fernandez IN, Mahabal GD. Congenital Nevus. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; July 2023.
  • Pawlikowski JS, Brock C, Chen SC, et al. Acute Inhibition of MEK Suppresses Congenital Melanocytic Nevus Syndrome in a Murine Model Driven by Activated NRAS and Wnt Signaling. J Invest Dermatol. 2015;135(8):2093–2101. doi: 10.1038/jid.2015.114.
  • Takayama H, Nagashima Y, Hara M, et al. Immunohistochemical detection of the c-met proto-oncogene product in the congenital melanocytic nevus of an infant with neurocutaneous melanosis. J Am Acad Dermatol. 2001;44(3):538-40. doi: 10.1067/mjd.2001.112403.
  • Viana AC, Gontijo B, Bittencourt FV. Giant congenital melanocytic nevus. An Bras Dermatol. 2013;88(6):863–878. doi: 10.1590/abd1806-4841.20132233.

Материалы DermNet