Что такое синдром Ваарденбурга?

Синдром Ваарденбурга — это редкое генетическое заболевание, характеризующееся нейросенсорной тугоухостью и аномалиями пигментации волос, кожи и глаз.

Синдром назван в честь нидерландского офтальмолога Питера Иоганнеса Ваарденбурга (Petrus Johannes Waardenburg), который обратил внимание на то, что гетерохромия радужки часто сопровождается глухотой.

Гетерохромия радужки

Белая прядь волос (полиоз)

Кто входит в группу риска?

Синдром Ваарденбурга может наследоваться или возникать спонтанно в результате новых мутаций (de novo). Он встречается с одинаковой частотой у мужчин и женщин и поражает представителей всех рас.

Распространенность в популяции составляет примерно 1 случай на 40 000 человек; на долю этого синдрома приходится от 2% до 5% всех случаев врожденной глухоты.

В чем причина синдрома Ваарденбурга?

Синдром Ваарденбурга относится к нейрокристопатиям и обусловлен генными мутациями, приводящими к нарушению дифференцировки клеток нервного гребня в период эмбрионального развития.

Развитие синдрома связано с мутациями в нескольких различных генах, что объясняет вариабельность клинических симптомов. Экспрессивность и пенетрантность генов также значительно варьируют.

  • WS1 и WS3 вызваны мутациями в гене PAX3 на хромосоме 2q
  • WS2A — мутациями в гене MITF (транскрипционный фактор, ассоциированный с микрофтальмией), хромосома 3p
  • WS2B — локус на хромосоме 1p
  • WS2C — локус на хромосоме 8p
  • WS2D — мутациями в гене SNAI2, хромосома 8q
  • WS2E — мутациями в гене SOX10, хромосома 22q
  • WS4A — мутациями в гене EDNRB на хромосоме 13q
  • WS4B — мутациями в гене EDN3 на хромосоме 20q
  • WS4C — мутациями в гене SOX10 (как и при WS2E)

Среди мутаций, вызывающих синдром Ваарденбурга, описаны инсерции, делеции, сдвиги рамки считывания, дефекты сплайсинга, миссенс- и нонсенс-мутации.

Большинство типов синдрома Ваарденбурга наследуются по аутосомно-доминантному типу, то есть для развития заболевания ребенку достаточно унаследовать только один дефектный ген от одного из родителей. Механизм передачи дефектов в генах EDN3 или EDNRB более сложен: чаще всего они наследуются по аутосомно-рецессивному типу, хотя описаны и случаи аутосомно-доминантного наследования с неполной пенетрантностью.

Другие мутации в некоторых из указанных генов могут приводить к развитию родственных клинических синдромов, таких как синдром Титца (ген MITF), пьбалдизм (ген SNAI2), PCWH-синдром (ген SOX10) или ABCD-синдром (ген EDNRB).

Каковы клинические проявления синдрома Ваарденбурга?

Клинические признаки присутствуют с рождения. Поскольку патология встречается редко, а ее проявления могут быть стертыми, диагноз нередко устанавливается лишь в зрелом возрасте. Помимо характерных нарушений пигментации и тугоухости, синдром Ваарденбурга может сочетаться с дефектами опорно-двигательного аппарата и болезнью Гиршпрунга.

Выделяют четыре основных клинических типа синдрома Ваарденбурга.

Тип 1

Тип 1 — наиболее распространенный вариант синдрома Ваарденбурга. Для него характерны:

  • Нейросенсорная глухота;
  • Типичные черепно-лицевые дисморфии: дистопия внутренних углов глазных щелей (латеральное смещение медиальных углов глаз — dystopia canthorum), широкая спинка носа и синофриз (сросшиеся брови);
  • Депигментированные участки кожи (лейкодерма) и белая (седая) прядь волос надо лбом (полиоз);
  • Аномалии пигментации глаз встречаются реже, чем изменения кожи и волос; возможны гетерохромия радужки (разный цвет глаз), которая может быть полной, частичной или секторной; изогипохромия радужки (светло-голубые, «фарфоровые» глаза); аномалии пигментации глазного дна.

Тип 2

Тип 2 имеет схожие клинические проявления с 1 типом, однако медиальные углы глазных щелей не смещены (дистопия кантусов отсутствует).

Тип 3

Тип 3 (синдром Клейна — Ваарденбурга) клинически напоминает 1 тип, но сопровождается скелетно-мышечными аномалиями, такими как гипоплазия мышц, сгибательные контрактуры суставов или синдактилия (сращение пальцев).

Тип 4

Тип 4 (синдром Шаха — Ваарденбурга) имеет черты 2 типа в сочетании с болезнью Гиршпрунга (врожденным аганглиозом части или всего толстого кишечника).

Как диагностируется синдром Ваарденбурга?

Диагноз устанавливается на основании клинических критериев. В 1992 году Международный консорциум по синдрому Ваарденбурга разработал большие и малые диагностические критерии.

Большие критерии

  • Врожденная нейросенсорная глухота;
  • Нарушения пигментации радужки: полная, частичная или секторная гетерохромия, изогипохромия или депигментация глазного дна;
  • Аномалии пигментации волос: белая прядь волос на голове (полиоз), депигментация бровей или ресниц;
  • Дистопия внутреннего угла глазной щели (dystopia canthorum) — латеральное смещение внутренних кантусов;
  • Наличие родственника первой линии родства с подтвержденным синдромом Ваарденбурга.

Малые критерии

  • Депигментированные пятна на коже (лейкодерма);
  • Синофриз (сросшиеся брови);
  • Широкий корень/спинка носа;
  • Гипоплазия крыльев носа;
  • Раннее поседение волос на голове (до 30 лет).

Для клинической верификации диагноза синдрома Ваарденбурга 1 типа требуется наличие 2 больших критериев либо 1 большого и не менее 2 малых критериев.

Индекс W

Для объективного подтверждения дистопии внутренних углов глаз рассчитывается индекс W:

  • a = расстояние между внутренними углами глазных щелей (межкантальное расстояние);
  • b = межзрачковое расстояние;
  • c = расстояние между наружными углами глазных щелей;
  • X = (2a - (0,2119c + 3,909)) / c;
  • Y = (2a - (0,2479b + 3,909)) / b;
  • W = X + Y + a/b;
  • Значение индекса W > 1,95 указывает на наличие дистопии кантусов (dystopia canthorum).

Секвенирование гена PAX3 и других ассоциированных генов может проводиться в рамках медико-генетического консультирования семьи. Пренатальная диагностика возможна путем биопсии ворсин хориона или амниоцентеза, однако проводится редко ввиду выраженной клинической вариабельности синдрома — факт обнаружения мутации не позволяет предсказать спектр и степень тяжести симптомов у плода.

Каково лечение синдрома Ваарденбурга?

Поскольку синдром Ваарденбурга является генетическим нарушением, этиотропного и радикального лечения не существует. Пациентам, планирующим деторождение, показано медико-генетическое консультирование.

  • Всем детям с подозрением на синдром Ваарденбурга необходимо проводить расширенное аудиологическое обследование для своевременного выявления тугоухости. По показаниям применяются слуховые аппараты или проводится кохлеарная имплантация.
  • Пациентам с болезнью Гиршпрунга требуется хирургическое вмешательство с резекцией аганглионарного сегмента кишечника.
  • Депигментированные участки кожи высокочувствительны к ультрафиолету, в связи с чем ключевую роль играет постоянная фотопротекция.

Каков прогноз при синдроме Ваарденбурга?

Клинические проявления синдрома Ваарденбурга стабильны и сохраняются на протяжении всей жизни. Продолжительность жизни пациентов не снижена.