Введение

Бродалумаб (Siliq™; Valeant Pharmaceuticals, Нью-Джерси, США) представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело подкласса IgG2, которое селективно связывается с субъединицей А рецептора интерлейкина-17 (ИЛ-17) человека и блокирует его взаимодействие с цитокинами семейства ИЛ-17. Мишенью бродалумаба является рецептор к ИЛ-17 — сигнальному белку (цитокину), играющему центральную роль в иммуноопосредованном воспалении при псориазе.

В феврале 2017 года бродалумаб получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения псориаза у взрослых пациентов при неэффективности других системных методов терапии. В мае 2017 года Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) рекомендовал выдать регистрационное удостоверение на бродалумаб для лечения бляшечного псориаза среднетяжелой и тяжелой степени у взрослых пациентов, являющихся кандидатами на системную терапию или фототерапию (лечение ультрафиолетовым излучением).

Хронический бляшечный псориаз в области локтевого сустава

Псориаз волосистой части головы

Хронический бляшечный псориаз

Основные исследования, подтверждающие клиническую эффективность бродалумаба

Регистрация бродалумаба основывалась на результатах трех клинических исследований 3-й фазы:

  • AMAGINE–1: оценивалась эффективность, безопасность, а также эффекты отмены и повторного назначения бродалумаба в сравнении с плацебо.
  • AMAGINE–2 и AMAGINE–3: 12-недельные индукционные исследования с последующей повторной рандомизацией на 12-й неделе, в которых изучалась эффективность и безопасность индукционной и поддерживающей терапии бродалумабом в сравнении с устекинумабом и плацебо.

Исследование AMAGINE–1

  • AMAGINE–1 представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 3-й фазы, включавшее 12-недельную индукционную фазу с последующей фазой отмены/повторного лечения с 12-й по 52-ю неделю.
  • В соотношении 1:1:1 661 пациент был рандомизирован на группы подкожного введения бродалумаба в дозе 210 мг 1 раз в 2 недели (n = 222), бродалумаба в дозе 140 мг 1 раз в 2 недели (n = 219) и плацебо (n = 220) на протяжении 12 недель.
  • На 12-й неделе пациенты, достигшие показателя статической общей оценки врачом (sPGA) 0 («чистая кожа») или 1 («почти чистая кожа»), переходили в фазу отмены/повторного лечения и были повторно рандомизированы в соотношении 1:1 в группы: бродалумаб 210 мг каждые 2 недели (n = 83) против плацебо (n = 84), либо бродалумаб 140 мг каждые 2 недели (n = 57) против плацебо (n = 59).
  • Все остальные пациенты с показателем sPGA ≥ 2 продолжили терапию бродалумабом в дозе 210 мг каждые 2 недели (n = 208).
  • Наблюдение за всеми пациентами продолжалось до 52-й недели.
  • На 16-й неделе фазы отмены/повторного лечения пациентам, у которых развился рецидив заболевания (sPGA ≥ 3), возобновляли терапию бродалумабом в индукционной дозировке.
  • После дополнительных 12 недель повторного курса пациенты с недостаточным ответом (sPGA ≥ 3) получали терапию спасения бродалумабом 210 мг каждые 2 недели в открытом режиме.

Результаты к 12-й неделе (AMAGINE–1)

  • На 12-й неделе первичная конечная точка — снижение индекса площади и тяжести псориаза на 75% (PASI 75) — была достигнута у 83% (95% доверительный интервал [ДИ] 78–88), 60% (95% ДИ: 54–67) и 3% (95% ДИ: 1–6) пациентов, получавших бродалумаб 210 мг каждые 2 недели, бродалумаб 140 мг каждые 2 недели и плацебо соответственно.
  • Успешный ответ по шкале sPGA (0 или 1 балл) составил 76% (95% ДИ: 70–81), 54% (95% ДИ: 47–61) и 1% (95% ДИ: 0–4) (p < 0,001) в группах бродалумаба 210 мг, бродалумаба 140 мг и плацебо соответственно.
  • Медиана времени до достижения ответа PASI 75 и успеха sPGA составила 4 недели в группе бродалумаба 210 мг и 6 недель в группе бродалумаба 140 мг.
  • На 12-й неделе также анализировались показатели Госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS). Статистически значимое снижение (p < 0,001) среднего балла депрессии от исходного уровня к 12-й неделе наблюдалось при приеме бродалумаба в дозах 210 мг (с 5,5% до 3,4%) и 140 мг (с 5,2% до 3,5%). В группе плацебо динамики не отмечено (5,3% на исходном уровне и 5,5% на 12-й неделе).

Результаты фазы отмены и повторной терапии (AMAGINE–1)

  • К 52-й неделе доля пациентов с сохранением ответа по шкале sPGA (0 или 1) составила 83% в группе поддерживающей терапии бродалумабом 210 мг и 0% в группе плацебо (p < 0,001 по сравнению с плацебо).
  • К 52-й неделе в группах бродалумаба 140 мг и плацебо данные показатели составили 70% и 5% соответственно (p < 0,001).
  • Пациенты, у которых произошел рецидив (sPGA ≥ 3 на 16-й неделе) во время фазы отмены, получали повторный курс в исходной индукционной дозе.
  • Среди них 97% больных, получавших бродалумаб 210 мг, и 84%, получавших дозу 140 мг, вновь достигли sPGA 0 или 1 балл после 12 недель повторного лечения.
  • Медиана времени до восстановления клинического ответа (sPGA 0/1) для обеих доз (210 мг и 140 мг) составила 4 недели.

Таблица 1. Клинический ответ на 12-й неделе (исследование AMAGINE–1)

Нежелательные явления на 12-й неделе (AMAGINE–1)

Наиболее частыми нежелательными явлениями (≥ 5% в любой из групп) на 12-й неделе являлись:

  • Назофарингит
  • Инфекции верхних дыхательных путей
  • Головная боль.

Таблица 2. Частые нежелательные явления на 12-й неделе (исследование AMAGINE-1)

К 52-й неделе было зарегистрировано четыре летальных исхода:

  • Внезапная смерть у пациента, получавшего бродалумаб 210 мг (в фазах индукции и отмены/повторного лечения);
  • Преднамеренная передозировка запрещенными психоактивными веществами (квалифицирована коронером как суицид) у пациента, получавшего плацебо в индукционной фазе и бродалумаб 210 мг в фазе отмены;
  • Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода у пациента с циррозом печени в анамнезе, получавшего бродалумаб 210 мг (в фазах индукции и отмены/повторного лечения);
  • Острое нарушение мозгового кровообращения у пациента, получавшего бродалумаб 210 мг в индукционной фазе, плацебо в фазе отмены и бродалумаб 210 мг в фазе повторного лечения.

Исследования AMAGINE–2 и AMAGINE–3

  • AMAGINE–2 и AMAGINE–3 представляли собой два крупных международных двойных слепых исследования 3-й фазы с активным контролем, включавших 12-недельную фазу индукции и 40-недельную фазу поддерживающей терапии.
  • В течение индукционной фазы пациенты рандомизировались в соотношении 2:2:1:1 на группы бродалумаба (210 мг или 140 мг каждые 2 недели), устекинумаба (45 мг для пациентов с массой тела ≤ 100 кг и 90 мг при массе > 100 кг каждые 4 недели) или плацебо.

Результаты индукционной фазы к 12-й неделе (AMAGINE–2 и AMAGINE–3)

  • Первичными целями были демонстрация превосходства бродалумаба над плацебо на 12-й неделе по показателям PASI 75 и sPGA 0/1 («чистая» или «почти чистая» кожа), а также превосходства над устекинумабом по частоте достижения полного очищения кожи (PASI 100).
  • На 12-й неделе частота достижения ответа PASI 75 в группах бродалумаба 210 мг и 140 мг была значительно выше, чем в группе плацебо: 86% и 67% против 8% (AMAGINE–2) и 85% и 69% против 6% (AMAGINE–3) соответственно (p < 0,001).
  • Медиана времени до достижения ответа PASI 75 составила 4 недели для бродалумаба 210 мг против приблизительно 2 месяцев для устекинумаба.
  • Частота достижения показателя sPGA 0 или 1 также была достоверно выше в группе бродалумаба 210 мг по сравнению с устекинумабом (p < 0,001).
  • Частота достижения PASI 100 на 12-й неделе оказалась существенно выше при использовании бродалумаба 210 мг по сравнению с устекинумабом: 44% против 22% (AMAGINE–2) и 37% против 19% (AMAGINE–3) соответственно (p < 0,001).

Таблица 3. Клинический ответ на 12-й неделе — исследование AMAGINE–2

Таблица 4. Клинический ответ на 12-й неделе — исследование AMAGINE–3

Результаты поддерживающей фазы (AMAGINE–2 и AMAGINE–3)

  • На 12-й неделе пациенты, изначально рандомизированные в группы бродалумаба, прошли повторную рандомизацию в соотношении 2:2:2:1 в один из четырех поддерживающих режимов: бродалумаб 210 мг каждые 2 недели, 140 мг каждые 2 недели, 140 мг каждые 4 недели или 140 мг каждые 8 недель с учетом стратификации по массе тела (≤ 100 кг или > 100 кг), режиму индукции и ответу на 12-й неделе (sPGA 0 против ≥ 1).
  • Пациенты из группы плацебо были переведены на бродалумаб 210 мг каждые 2 недели, а пациенты из группы устекинумаба продолжили его введение каждые 12 недель вплоть до 52-й недели.
  • К 52-й неделе доля пациентов с показателем sPGA 0 или 1 была достоверно выше среди тех, кто получал бродалумаб по 210 мг или 140 мг каждые 2 недели, по сравнению с режимами более редкого введения (p < 0,001).
  • Кривые ответа PASI во времени показали, что у пациентов, непрерывно получавших бродалумаб 210 мг или устекинумаб, клинический ответ нарастал до 12-й недели и затем стабильно удерживался с 16-й по 52-ю неделю.

Таблица 5. Сохранение клинического ответа на бродалумаб к 52-й неделе — исследование AMAGINE–2

Таблица 6. Сохранение клинического ответа на бродалумаб к 52-й неделе — исследование AMAGINE–3

Нежелательные явления (AMAGINE–2 и AMAGINE–3)

  • В индукционной фазе наиболее частыми нежелательными явлениями были назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, головная боль и артралгия.
  • За исключением инфекций верхних дыхательных путей, эти события в исследовании AMAGINE–2 возникали чаще на фоне бродалумаба, чем в группах плацебо или устекинумаба.
  • В исследовании AMAGINE–3 артралгия чаще регистрировалась при терапии бродалумабом, чем плацебо или устекинумабом.
  • Частота серьезных нежелательных явлений на 100 пациенто-лет к 52-й неделе составила 8,3 для бродалумаба и 13,0 для устекинумаба в исследовании AMAGINE–2, и 7,9 против 4,0 соответственно в исследовании AMAGINE–3.
  • Клинически значимых различий по структуре серьезных нежелательных явлений между группами выявлено не было.
  • Кандидозные инфекции в период индукции развивались чаще на фоне терапии бродалумабом по сравнению с плацебо и устекинумабом; все эпизоды носили легкий или умеренный характер, системного кандидоза зафиксировано не было. Данная тенденция сохранялась на протяжении 52 недель.
  • Частота серьезных инфекций на 100 пациенто-лет составила 1,0 в исследовании AMAGINE–2 и 1,3 в AMAGINE–3 для бродалумаба; для устекинумаба показатели составили 0,8 и 1,2 соответственно.

Бродалумаб — терапевтический потенциал и перспективы

  • Сигнальный путь ИЛ-17 играет критическую роль в патогенезе псориаза.
  • Три клинических исследования 3-й фазы подтвердили фундаментальное значение блокады рецептора ИЛ-17 при лечении среднетяжелого и тяжелого псориаза.
  • Бродалумаб в дозе 210 мг каждые 2 недели продемонстрировал превосходство над плацебо и устекинумабом в отношении частоты достижения полного очищения кожи (PASI 100).
  • Терапия бродалумабом обеспечивает быстрое купирование клинических проявлений и симптомов заболевания.
  • Медиана времени достижения ответа PASI 75 составила всего 4 недели при введении дозы 210 мг 1 раз в 2 недели — это примерно в два раза быстрее аналогичного показателя для устекинумаба.
  • С точки зрения только клинической эффективности бродалумаб и другие биологические препараты класса ингибиторов ИЛ-17 могут рассматриваться как препараты первой линии терапии бляшечного псориаза средней и тяжелой степени.
  • Однако настороженность в отношении безопасности (сообщения о депрессивных состояниях и суицидальном поведении) может ограничивать назначение бродалумаба в пользу других ингибиторов ИЛ-17, таких как секукинумаб и иксекизумаб.
  • Для исчерпывающей оценки профиля безопасности бродалумаба требуются дальнейшие исследования с включением масштабных когорт пациентов и длительными сроками последующего наблюдения.

Официальные инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов служат первоисточником информации о зарегистрированных показаниях, схемах дозирования и профиле безопасности. Перед назначением терапии ознакомьтесь с актуальной инструкцией, утвержденной в вашей стране.