Что такое синдром микрофтальмии с линейными дефектами кожи?

Синдром микрофтальмии с линейными дефектами кожи (MLS-синдром, MIM 309801) — редкое генетическое нейроонтогенетическое заболевание, проявляющееся при рождении у лиц женского пола. Двумя ключевыми клиническими признаками являются аномалии органа зрения и дефекты кожных покровов. Заболевание также может сопровождаться неврологическими и сердечно-сосудистыми нарушениями.

MLS-синдром также известен как MIDAS-синдром (акроним от MIcrophthalmia, Dermal Aplasia, Sclerocornea — микрофтальмия, аплазия дермы, склерокорнеа) или синдром Газали — Темпла.

Кто входит в группу риска и какова этиология?

MLS-синдром наследуется по X-сцепленному доминантному типу. Заболевание поражает преимущественно лиц женского пола. Описаны случаи передачи мутации от матери к дочери. Степень клинической экспрессии и тяжесть проявлений вариабельны, что обусловлено процессом случайной инактивации X-хромосомы (лайонизацией).

Для развития фенотипа достаточно наличия мутации в одной копии гена. У плодов мужского пола с кариотипом 46,XY мутация в единственной X-хромосоме является летальной внутриутробно. Лица мужского пола с дополнительной X-хромосомой (например, кариотип 47,XXY или 46,XX со сбалансированной Xp;Y-транслокацией) жизнеспособны и имеют типичную клиническую картину MLS-синдрома. У женщин присутствуют две X-хромосомы, поэтому у пораженных пациенток одна хромосома несет нормальный ген, а вторая — мутантный или делетированный. В большинстве верифицированных случаев генетический дефект представляет собой микроделецию короткого плеча X-хромосомы. Точечные мутации (миссенс- и нонсенс-мутации) выявляются значительно реже. При этом не у всех пациентов с клинической картиной MLS мутацию удается подтвердить доступными методами.

Мутации в гене HCCS, картированном в локусе Xp22.2, нарушают структуру и функцию фермента голоцитохром-с-синтазы (также известного как гем-лиаза). Этот митохондриальный фермент необходим для биосинтеза цитохрома с, ключевого участника окислительного фосфорилирования дыхательной цепи и регулятора программируемой клеточной гибели (апоптоза).

Клинические проявления MLS-синдрома

Два основных органа-мишени при MLS-синдроме — глаза и кожа; патологические изменения присутствуют уже при рождении.

Микрофтальмия

Микрофтальмия представляет собой уменьшение продольного и поперечного размеров глазного яблока. Поражение может быть односторонним или двусторонним. В отличие от истинной анофтальмии (полного отсутствия глазного яблока, ошибочно упоминавшегося в ранних описаниях), при MLS рудиментарное глазное яблоко сохранено. Характерным признаком является помутнение роговицы — склерокорнеа.

Линейные дефекты кожи

Поражение кожи регистрируется практически у 100% пациентов. Патогномоничны линейные дефекты кожного покрова неправильной формы, локализующиеся преимущественно на лице и шее. Очаги распределяются строго вдоль линий Блашко. При рождении очаги представляют собой эритематозные эрозивные или апластические полосы, которые со временем эпителизируются и заживают с формированием стойкой буроватой гиперпигментации.

Другие проявления MLS-синдрома

У части пациентов могут наблюдаться изолированные поражения глаз или кожи в сочетании с экстракутанными аномалиями, представленными в таблице ниже.

Сердечно-сосудистая система
  • Поражение встречается примерно в 18% случаев
  • Кардиомиопатия (патология миокарда)
  • Дефекты межжелудочковой или межпредсердной перегородки
  • Нарушения ритма сердца (аритмии)

Центральная нервная система
  • Агенезия или гипоплазия мозолистого тела
  • Инфантильные судороги / эпилепсия
  • Микроцефалия
  • Вентрикуломегалия (расширение желудочков мозга)
  • Интеллектуальные нарушения от легкой до тяжелой степени (до 25%)

Орган зрения (дополнительно)
  • Хориоретинальные аномалии (дистрофия сетчатки и сосудистой оболочки)
  • Блефарофимоз (сужение глазной щели)
  • Орбитальные кисты

Диафрагмальная грыжа
  • Дефект купола диафрагмы
  • Респираторный дистресс-синдром новорожденных

Физическое развитие
  • Низкорослость, задержка физического развития

Мочеполовая система
  • Аномалии строения внутренних и наружных половых органов

Клинический полиморфизм выражен крайне отчетливо даже среди пораженных членов одной семьи.

Как диагностируется MLS-синдром?

Первичный диагноз устанавливается клинически на основании специфического сочетания врожденных аномалий глаз и характерных линейных изменений кожи.

Цитогенетическое исследование (кариотипирование, хромосомный микроматричный анализ) выявляет структурные перестройки одной из X-хромосом, типично — микроделецию участка короткого плеча (Xp22). При отсутствии видимой делеции проводится таргетное секвенирование гена HCCS.

Биопсия кожи из очага поражения описана в единичных случаях; патоморфологически была верифицирована гамартома гладких мышц.

MLS-синдром требует дифференциальной диагностики со следующими нозологиями:

  • Очаговая гипоплазия дермы (синдром Гольтца — Горлина, MIM 305600) — также сцепленное с X-хромосомой доминантное заболевание с сочетанным поражением кожи и глаз у девочек. Однако при синдроме Гольтца типичны костные аномалии (эктродактилия, синдактилия, расщепление кистей/стоп), которые отсутствуют при MLS. Синдром Гольтца обусловлен мутациями в гене PORCN (Xp11.23).
  • Синдром Айкарди (MIM 304050) — характеризуется сочетанным поражением органа зрения и ЦНС у девочек, однако протекает без поражения кожи. Ген синдрома Айкарди окончательно не идентифицирован, но также картирован в локусе Xp22.

Лечение MLS-синдрома

Этиотропной терапии не существует. Ведение пациентов носит симптоматический и междисциплинарный характер (офтальмолог, детский дерматолог, невролог, кардиолог, генетик).

Кожные дефекты заживают самостоятельно первичным натяжением, трансформируясь в гиперпигментированные пятна, и не требуют агрессивного хирургического вмешательства; показан адекватный уход за эрозивными поверхностями для профилактики вторичной инфекции.