Ключевые доказательства клинических исследований крисаборола

Введение

В декабре 2016 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило применение 2% мази крисаборола (EUCRISA™, Anacor Pharmaceuticals, Калифорния, США) для местного лечения атопического дерматита легкой и средней степени тяжести у пациентов в возрасте от 2 лет и старше.

Регистрация крисаборола основывалась на результатах двух крупных идентичных многоцентровых рандомизированных двойных слепых исследований в параллельных группах с контролем по основе препарата (нелекарственная основа мази) (Исследования 1 и 2), в которых приняли участие 1522 пациента в возрасте от 2 до 79 лет с атопическим дерматитом легкой и средней степени тяжести.

Крисаборол представляет собой первый и единственный топический негормональный препарат для монотерапии атопического дерматита, ингибирующий фермент фосфодиэстеразу-4 (ФДЭ-4) в коже.

Доказано, что гиперактивация ФДЭ-4 вносит непосредственный вклад в формирование клинических признаков и симптомов атопического дерматита.

Основные исследования, подтверждающие клиническую эффективность крисаборола

• В двух исследованиях III фазы мазь крисаборола способствовала снижению тяжести заболевания и выраженности зуда, продемонстрировав благоприятный профиль безопасности у пациентов с атопическим дерматитом легкой и средней степени тяжести.
• В два многоцентровых рандомизированных двойных слепых исследования в параллельных группах с контролем по основе (Исследования 1 и 2) было включено 1522 пациента в возрасте от 2 до 79 лет (86,3% участников составляли дети и подростки в возрасте 2–17 лет) с поражением от 5% до 95% площади поверхности тела, подлежащей терапии.
• На исходном уровне у 38,5% пациентов общая тяжесть дерматита по шкале статической глобальной оценки исследователя (Investigator’s Static Global Assessment, ISGA) соответствовала 2 баллам (легкая степень), а у 61,5% — 3 баллам (средняя степень) при общей оценке проявлений заболевания (эритема, индурация/папулезные элементы, мокнутие/корки) по 5-балльной шкале (от 0 до 4).
• Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для нанесения крисаборола или основы мази.
• Пациентам было предписано наносить исследуемый препарат тонким слоем на все пораженные зоны дважды в день на протяжении всего 28-дневного периода исследования.
• Кожа волосистой части головы исключалась из зоны обработки во избежание возможного дискомфорта и неудовлетворенности пациентов при нанесении мази на волосы.
• Оценка состояния пациентов проводилась на запланированных еженедельных клинических визитах (8-й, 15-й и 22-й дни).
• Первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, достигших терапевтического успеха к 29-му дню, определяемого как достижение градации «чистая кожа» (0 баллов по шкале ISGA) или «почти чистая кожа» (1 балл по шкале ISGA) с улучшением минимум на 2 балла по сравнению с исходным уровнем.
• Дополнительный анализ включал время до достижения успеха по шкале ISGA, долю пациентов, достигших статуса «чистая/почти чистая кожа», редукцию тяжести отдельных симптомов атопического дерматита и время до облегчения кожного зуда.
• Значимо большее число пациентов в группе крисаборола по сравнению с группой основы мази достигли терапевтического успеха по шкале ISGA (чистая/почти чистая кожа с улучшением ≥2 баллов: Исследование 1 — 32,8% против 25,4%, P = 0,038; Исследование 2 — 31,4% против 18,0%, P < 0,001).
• К 29-му дню большее число пациентов в группе крисаборола достигли показателей 0 («чистая кожа») или 1 («почти чистая кожа») по шкале ISGA (Исследование 1 — 51,7% против 40,6%, P = 0,005; Исследование 2 — 48,5% против 29,7%, P < 0,001).
• Анализ методом Каплана — Мейера показал, что пациенты, применявшие крисаборол, достигали успеха по шкале ISGA быстрее по сравнению с контрольной группой (P < 0,001).
• На всех визитах у значительно большей доли пациентов, получавших крисаборол, отмечалось уменьшение зуда по сравнению с группой основы (объединенные данные за 8-й, 15-й, 22-й дни: P < 0,001; 29-й день: P = 0,002).
• К 29-му дню более выраженная положительная динамика в группе крисаборола наблюдалась в отношении всех объективных клинических признаков атопического дерматита (объединенные данные за 8-й, 15-й, 22-й дни: эритема P < 0,001; экссудация P = 0,001; экскориации P < 0,001; индурация P = 0,002; лихенификация P < 0,001).
• В Таблице 1 обобщены результаты достижения успеха по шкале ISGA в клинических исследованиях 1 и 2.

Таблица 1. Терапевтический успех по шкале ISGA

Таблица 2. Нежелательные явления

Дальнейшие перспективы применения крисаборола

• Крисаборол представляет собой многообещающую терапевтическую опцию для пациентов с легким и среднетяжелым атопическим дерматитом благодаря подтвержденному клиническому улучшению и благоприятному профилю безопасности.
• Будущий субанализ с применением индекса площади и тяжести экземы (индекс EASI) позволит получить дополнительную информацию об эффективности в зависимости от анатомических областей для более глубокого понимания роли крисаборола в клинической практике.
• У 45–60% детей атопический дерматит манифестирует в течение первых 6–12 месяцев жизни, поэтому актуально проведение дальнейших исследований по изучению возможностей применения крисаборола у пациентов младше 2 лет.
• На сегодняшний день прямые сравнительные клинические исследования эффективности мази крисаборола с другими топическими препаратами (например, топическими глюкокортикостероидами и топическими ингибиторами кальциневрина) не завершены.
• Долгосрочная безопасность длительного применения топической мази крисаборола требует дальнейшей оценки.

Официальные инструкции по медицинскому применению препаратов являются приоритетным источником информации о показаниях, дозировках и профиле безопасности. Всегда сверяйтесь с официальной инструкцией, зарегистрированной в вашей стране.

Рекомендуется обращаться к материалам национальных регуляторных органов, таких как австралийское Управление по контролю за оборотом лекарственных средств и изделий медицинского назначения (TGA), американское Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), британское Агентство по регулированию лекарственных средств и медицинских изделий (MHRA) / emc и новозеландский Medsafe, либо к признанным национальным формулярам, таким как Новозеландский формуляр (NZF), Новозеландский педиатрический формуляр (NZFC), Британский национальный формуляр (BNF) и Британский национальный педиатрический формуляр (BNFC).

Список литературы

• Paller AS, Tom WL, Lebwohl MG, et al. Efficacy and safety of crisaborole ointment, a novel, nonsteroidal phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor for the topical treatment of atopic dermatitis (AD) in children and adults. J Am Acad Dermatol 2016; 75: 494–503. PubMed
• Eichenfield LF, Friedlander SF, Simpson EL, Irvine AD. Assessing the new and emerging treatments for atopic dermatitis. Semin Cutan Med Surg 2016; 35(5 Suppl): S92–6. PubMed
• Zane LT, Hughes MH, Shakib S. Tolerability of crisaborole ointment for application on sensitive skin areas: a randomized, double-blind, vehicle-controlled study in healthy volunteers. Am J Clin Dermatol 2016; 17: 519–26. PubMed
• Zane LT, Chanda S, Jarnagin K, Nelson DB, Spelman L, Gold LS. Crisaborole and its potential role in treating atopic dermatitis: overview of early clinical studies. Immunotherapy 2016; 8: 853–66. PubMed
• Zane LT, Kircik L, Call R, et al. Crisaborole topical ointment, 2% in patients ages 2 to 17 years with atopic dermatitis: a phase 1b, open-label, maximal-use systemic exposure study. Pediatr Dermatol 2016; 33: 380–7. PubMed
• Jarnagin K, Chanda S, Coronado D, et al. Crisaborole topical ointment, 2%: a nonsteroidal, topical, anti-inflammatory phosphodiesterase 4 inhibitor in clinical development for the treatment of atopic dermatitis. J Drugs Dermatol 2016; 15: 390–6. PubMed

На DermNet

• Атопический дерматит
• Крисаборол

Другие ресурсы

• Крисаборол — информация по назначению (США)
• Основы клинической практики при атопическом дерматите — Medscape
• Клинические рекомендации по атопическому дерматиту — Американская академия дерматологии

Книги по дерматологии

• Книги о коже
• Dermatology Made Easy — второе издание