Что такое пигментное недержание?

Пигментное недержание (incontinentia pigmenti) — это редкое генетическое заболевание, характеризующееся аномалиями кожи, органа зрения, зубов и центральной нервной системы (ЦНС). Патогномоничные кожные высыпания присутствуют при рождении или развиваются в первые несколько недель жизни приблизительно у 90% пациентов.

Пигментное недержание также известно как «синдром Блоха – Сульцбергера», «синдром Блоха – Сименса», «линейный меланобластоз кожи» и «пигментный дерматоз типа Сименса – Блоха».

В чем причина пигментного недержания?

Пигментное недержание наследуется по X-сцепленному доминантному типу. Это означает, что патологический ген локализуется на одной из X-хромосом, определяющих пол ребенка (XY — мужской; XX — женский). X-сцепленный доминантный тип наследования обусловливает развитие заболевания у лиц женского пола при наличии мутации лишь в одной из двух X-хромосом. Плод мужского пола с мутантным геном, как правило, погибает внутриутробно, что приводит к самопроизвольным выкидышам или мертворождению (X-сцепленный доминантный синдром с летальностью для мужского пола). В редких случаях заболевание регистрируется у мужчин с синдромом Клайнфельтера (кариотип XXY) либо вследствие соматического мозаицизма или спонтанных мутаций.

Ген пигментного недержания картирован в локусе Xq28. В норме этот ген кодирует регуляторный белок NEMO (необходимый модулятор ядерного фактора каппа-B) и носит официальное название IKBKG (ранее обозначался как NEMO или ген NF-kB).

Генетика пигментного недержания* 

*Изображение предоставлено Genetics 4 Medics

Какова функция гена IKBKG?

Ген IKBKG участвует в регуляции клеточного деления и запрограммированной клеточной гибели (апоптоза).

Как мутации в гене IKBKG вызывают клинические симптомы заболевания?

Мутации в гене IKBKG приводят к утрате его функции, вследствие чего клетки с мутантным аллелем становятся гиперчувствительными к апоптозу под воздействием сигналов фактора некроза опухоли (ФНО).

Массивная гибель кератиноцитов в эпидермисе манифестирует воспалительной реакцией и формированием полостных элементов (везикул и булл). Очаги разрешаются по мере элиминации мутантных клонов и их замещения окружающими нормальными клетками за счет феномена лайонизации.

Апоптоз также затрагивает эндотелиальные клетки сосудов головного мозга. Это ведет к нарушению ангиогенеза, повышению проницаемости сосудистой стенки и экстравазации белков плазмы в ткань мозга, что может провоцировать судорожный синдром и неврологический дефицит.

Каковы кожные проявления пигментного недержания?

Основным клиническим признаком патологии является стадийная сыпь. Выделяют четыре классические стадии, однако их последовательность может нарушаться, длительность варьирует, а клинические проявления нередко перекрывают друг друга.

Стадия 1: Везикулезная (буллезная)

  • Чаще всего поражаются конечности и волосистая часть головы, но высыпания могут возникать на любом участке тела
  • Представлена линейно расположенными воспалительными эритематозными пятнами, везикулами и пустулами
  • Элементы сгруппированы вдоль эмбриональных линий развития (линий Блашко) на руках и ногах
  • Присутствует при рождении или манифестирует в первые 2 недели жизни у 90% пациентов
  • Продолжается от нескольких недель до нескольких месяцев и может рецидивировать на фоне лихорадки в течение первого года жизни

Везикулезная стадия пигментного недержания 

Везикулезная стадия пигментного недержания 

Стадия 2: Веррукозная

  • Характеризуется появлением гиперкератотических бородавчатых бляшек и папул
  • На месте разрешающихся везикул формируются плотные корки
  • Очаги могут приобретать буроватый оттенок за счет начинающейся гиперпигментации
  • Может присутствовать с рождения, однако у 70–80% пациентов развивается после разрешения первой стадии
  • Сохраняется на протяжении нескольких месяцев, редко персистируя более года

Веррукозная стадия пигментного недержания 

Стадия 3: Гиперпигментная

  • Кожа приобретает характерную причудливую пигментацию в виде «завитков», «брызг грязи» или «мраморного рисунка» вдоль линий Блашко
  • Цвет очагов варьирует от серовато-голубого и аспидного до насыщенно-коричневого
  • Встречается при рождении лишь у 5–10% пациентов; в 90–98% случаев манифестирует в течение первых месяцев жизни
  • Пигментные полосы могут топографически не совпадать с очагами поражения 1-й и 2-й стадий
  • Интенсивность пигментации медленно угасает по мере взросления пациента (обычно ко второму десятилетию жизни)

Гиперпигментная стадия пигментного недержания 

Гиперпигментная стадия пигментного недержания 

Стадия 4: Атрофическая / гипопигментная

  • Рубцеподобные очаги формируются в подростковом возрасте и персистируют у взрослых
  • Выявляется у 30–75% пациентов
  • Клинически проявляется бледными депигментированными или гипопигментированными полосами и пятнами с признаками атрофии эпидермиса и отсутствием придатков кожи (волосяных фолликулов и потовых желез)

Поражение других органов и систем

У пациентов с пигментным недержанием нередко наблюдаются экстракутанные проявления со стороны производных эктодермы и мезодермы. Эти нарушения могут оставаться нераспознанными до периода раннего детского возраста.

Зубы

  • Зубочелюстные аномалии выявляются более чем у 80% пациентов
  • Задержка прорезывания молочных и постоянных зубов
  • Частичная или полная адентия (гиподонтия, олигодонтия)
  • Аномальная форма коронок: конические, шиповидные зубы

Ногти

  • Дистрофия ногтей отмечается у 40% пациентов
  • Продольная исчерченность, онихогрифоз, точечные вдавления (симптом «наперстка»), ониходистрофия и онихолизис
  • Как правило, поражаются несколько или все ногтевые пластины кистей и стоп; в редких случаях формируются болезненные подногтевые кератомы

Волосы

  • Аномалии волосяного покрова выявляются почти у 50% пациентов
  • Очаговая рубцовая или нерубцовая алопеция в теменной/макушечной области
  • Гипотрихоз, поредение или полное отсутствие бровей и ресниц
  • Волосы могут быть жесткими, тусклыми, ломкими и сухими

Орган зрения

  • Офтальмологическая патология развивается у 20–35% пациентов
  • Как правило, манифестирует в возрасте до 5 лет
  • Патология обусловлена ишемией и патологической неоваскуляризацией сетчатки с последующим фиброзом, тракционной отслойкой сетчатки и кровоизлияниями
  • Может приводить к необратимой слепоте; своевременный скрининг и коагуляция сетчатки позволяют сохранить зрение

Центральная нервная система

  • Неврологические осложнения развиваются у 30% пациентов
  • Наиболее частым симптомом являются судороги (парциальные или генерализованные), дебютирующие в первые недели жизни
  • Также возможны задержка психомоторного развития, умственная отсталость, спастические парезы и гемиплегия, церебральная атрофия, микроцефалия

Другие органы и системы

  • Встречаются редко
  • Скелетные аномалии: добавочные ребра, деформации черепа, гемиатрофия конечностей, синдактилия
  • Врожденные пороки сердца
  • Бронхолегочные аномалии

Каково лечение пигментного недержания?

Специфической терапии пигментного недержания не существует. Основные задачи включают профилактику вторичной бактериальной инфекции при наличии эрозий и буллезных элементов, симптоматическую терапию и тщательный диспансерный мониторинг сопутствующих нарушений. Комплексное ведение требует регулярного наблюдения стоматологом, неврологом и обязательного систематического офтальмологического скрининга (осмотр глазного дна) с первых недель жизни.

Список литературы

  • OMIM – Online Mendelian Inheritance in Man (поисковый запрос: Incontinentia pigmenti, MIM #308300)
  • Book: Textbook of Dermatology. Ed Rook A, Wilkinson DS, Ebling FJB, Champion RH, Burton JL. Fourth edition. Blackwell Scientific Publications.
  • Conte MI, Pescatore A, Paciolla M, Esposito E, Miano MG, et al. Insight into IKBKG/NEMO locus: report of new mutations and complex genomic rearrangements leading to incontinentia pigmenti disease. Human Mutation [Hum Mutat] 2014 Feb; Vol. 35 (2), pp. 165–77. PubMed
  • Hand JL. What's new with common genetic skin disorders? Curr Opin Pediatr. 2015 Aug;27(4):460–5. PubMed
  • Jabbari A, Ralston J, Schaffer J. Incontinentia pigmenti. Dermatology Online Journal, 16(11). 2010. PubMed
  • Minić S, Trpinac D, Obradović M. Systematic review of central nervous system anomalies in incontinentia pigmenti. Orphanet Journal Of Rare Diseases. 2013(8):25. PubMed
  • Paller AS, Mancini AJ. Hurwitz Clinical Pediatric Dermatology 6th Ed.
  • Ridder DA, Wenzel J, Müller K, Töllner K, Tong XK et al. Brain endothelial TAK1 and NEMO safeguard the neurovascular unit. J Exp Med. 2015 Sep 21;212(10):1529–49. PubMed

Материалы DermNet

Дополнительные ресурсы

Книги по дерматологии